Mivifort

Thành phần tá dược: HPC, magnesi stearat, HPMC 606, HPMC 615, PEG 6000, talc, titan dioxyd, oxyd sắt vàng.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
Mô tả: Viên nén hình caplet, bao phim màu vàng, hai mặt lồi, có khắc vạch ngang.

Nhóm dược lý: Thuốc dùng trong điều trị đái tháo đường, dạng phối hợp các thuốc hạ đường huyết dùng đường uống.
Mã ATC: A10BD08
Cơ chế tác dụng
MIVIFORT kết hợp hai thuốc chống tăng đường huyết với cơ chế hoạt động bổ sung giúp cải thiện đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: vildagliptin (nhóm tăng cường chức năng tiểu đảo tụy) và metformin hydroclorid (nhóm biguanid).
Vildagliptin (nhóm tăng cường chức năng tiểu đảo tụy) là một chất ức chế mạnh và chọn lọc dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). Metformin hoạt động chủ yếu bằng cách giảm sản sinh glucose nội sinh từ gan.
Vildagliptin
Vildagliptin ức chế hoạt động của dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) nhanh chóng và hoàn toàn, dẫn đến tăng hàm lượng nội sinh của các hormon incretin GLP-1 (peptid giống glucagon 1) và GIP (polypeptid insulinotropic phụ thuộc glucose) lúc đói và sau khi ăn.
Bằng cách tăng hàm lượng nội sinh của các hormon incretin này, vildagliptin làm tăng độ nhạy của các tế bào beta đối với glucose, dẫn đến việc tiết insulin phụ thuộc vào glucose được cải thiện. Điều trị với vildagliptin 50-100 mg/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 làm cải thiện đáng kể chức năng tế bào beta bao gồm HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), tỷ lệ proinsulin/insulin và kết quả đáp ứng tế bào beta từ thử nghiệm dung nạp sau ăn. Ở những người không bị đái tháo đường (đường huyết bình thường), vildagliptin không kích thích bài tiết insulin hoặc làm giảm mức đường huyết.
Bằng cách tăng hàm lượng GLP-1 nội sinh, vildagliptin cũng làm tăng độ nhạy của các tế bào alpha đối với glucose, dẫn đến việc tiết glucagon phù hợp với glucose hơn.
Tăng hàm lượng hormon incretin làm tăng tỉ lệ insulin/glucagon ở bệnh nhân tăng đường huyết, dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan lúc đói và sau ăn, do đó làm giảm đường huyết.
Không quan sát thấy tác dụng làm chậm quá trình tiết dịch dạ dày do tăng hàm lượng GLP-1 khi điều trị với vildagliptin.
Metformin
Metformin là một biguanid có tác động chống tăng đường huyết, làm giảm cả lượng glucose nền và lượng glucose sau ăn. Metformin không kích thích tiết insulin, do đó không làm hạ đường huyết hoặc tăng cân.
Metformin phát huy tác động hạ đường huyết thông qua ba cơ chế:
+ Giảm sản xuất glucose ở gan thông qua việc ức chế tổng hợp glucose và phân hủy glycogen.
+ Tăng nhẹ độ nhạy cảm insulin ở cơ, cải thiện sự hấp thu và sử dụng glucose ngoại biên.
+ Trì hoãn việc hấp thu glucose ở ruột.
Metformin kích thích sự tổng hợp glycogen nội bào bằng cách tác động lên glycogen synthase và tăng khả năng vận chuyển của một số kênh vận chuyển glucose qua màng cụ thể (như GLUT-1 và GLUT-4).
Ở người, độc lập với tác động lên đường huyết, metformin cũng có tác động thuận lợi lên sự chuyển hóa lipid. Trong các nghiên cứu lâm sàng trung hạn và dài hạn có đối chứng tại liều điều trị của metformin, đã quan sát thấy tác động làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, LDL cholesterol và triglycerid trong huyết thanh.

Vildagliptin
Hấp thu
Sau khi uống ở trạng thái nhịn ăn, vildagliptin được hấp thu nhanh chóng, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1,7 giờ. Thức ăn làm trì hoãn một ít thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (lên 2,5 giờ), nhưng không làm thay đổi AUC. Dùng vildagliptin với thức ăn làm giảm C_max 19% so với khi không có thức ăn, tuy nhiên mức độ thay đổi không có ý nghĩa lâm sàng. Do đó có thể uống vildagliptin cùng hoặc không cùng thức ăn. Sinh khả dụng tuyệt đối là 85%.
Phân bố
Vildagliptin liên kết thấp với protein huyết tương (9,3%) và vildagliptin phân bố đều giữa huyết tương và hồng cầu. Thể tích phân bố trung bình của vildagliptin ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch là 71 lít, cho thấy có sự phân bố ở ngoài mạch máu.
Chuyển hóa
Chuyển hóa là con đường loại bỏ chính cho vildagliptin ở người, chiếm 69% liều dùng. Chất chuyển hóa chính (LAY151) không có hoạt tính dược lý và là sản phẩm thủy phân của nhóm chức cyano, chiếm 57% liều dùng, tiếp theo các sản phẩm thủy phân amid (4% liều dùng). DPP-4 góp một phần vào quá trình thủy phân vildagliptin dựa trên nghiên cứu in vivo sử dụng chuột bị thiếu DPP-4. Vildagliptin không được chuyển hóa bởi enzym CYP 450 và do đó, độ thanh thải chuyển hóa của vildagliptin được dự đoán không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời với các thuốc là chất ức chế và/hoặc cảm ứng CYP 450. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng vildagliptin không ức chế/cảm ứng enzym CYP 450. Do đó, vildagliptin không gây ảnh hưởng đến độ thanh thải do trao đổi chất của các thuốc sử dụng đồng thời được chuyển hóa bởi CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 hoặc CYP 3A4/5.
Thải trừ
Sau khi uống vildagliptin ¹⁴C, khoảng 85% liều dùng được bài tiết vào nước tiểu và 15% được tìm thấy trong phân. Sự bài tiết qua thận của vildagliptin ở dạng không biến đổi chiếm 23% liều dùng sau khi uống. Sau khi tiêm tĩnh mạch cho các đối tượng khỏe mạnh, độ thanh thải toàn phần ở thận và huyết tương của vildagliptin lần lượt là 41 và 13 lít/giờ. Thời gian bán thải trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 2 giờ. Thời gian bán thải sau khi uống là khoảng 3 giờ.
Tuyến tính/phi tuyến tính
C_max của vildagliptin và AUC tăng theo tỷ lệ xấp xỉ với liều dùng trong khoảng liều điều trị.
Đặc tính dược động học trên nhóm đối tượng đặc biệt
Giới tính: Không có sự khác biệt lâm sàng về dược động học của vildagliptin khi quan sát giữa các đối tượng nam và nữ khỏe mạnh với độ tuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI) khác nhau. Sự ức chế DPP-4 bởi vildagliptin không bị ảnh hưởng bởi giới tính.
Người già: Ở những người già khỏe mạnh (≥ 70 tuổi), phơi nhiễm toàn thân của vildagliptin (100 mg x 1 lần/ngày) tăng 32%, nồng độ đỉnh trong huyết tương tăng 18% so với các đối tượng khỏe mạnh trẻ tuổi (18-40 tuổi). Tuy nhiên, những thay đổi này không được coi là có liên quan về mặt lâm sàng. Sự ức chế DPP-4 bởi vildagliptin không bị ảnh hưởng bởi tuổi tác.
Bệnh nhân suy gan: Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình và nặng (Child-Pugh A-C), không có thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng (tối đa khoảng 30%) đối với sự phơi nhiễm vildagliptin.
Bệnh nhân suy thận: Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình và nặng, sự phơi nhiễm toàn thân với vildagliptin tăng (C_max 8-66%; AUC 32-134%) tổng độ thanh thải toàn thân giảm so với các đối tượng có chức năng thận bình thường.
Chủng tộc: Dữ liệu hạn chế cho thấy chủng tộc không có bất kỳ ảnh hưởng lớn nào đến dược động học của vildagliptin.
Metformin
Hấp thu
Sau khi uống một liều metformin, nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) đạt được sau khoảng 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của một viên metformin 500 mg xấp xỉ 50-60% trên các đối tượng khỏe mạnh. Phần không được hấp thu được đào thải qua phân là 20-30%.
Sau khi uống, sự hấp thu metformin có thể bão hòa và không hoàn toàn. Có giả thuyết dược động học đối với sự hấp thu metformin là không tuyến tính. Ở lịch trình dùng thuốc và liều thông thường của metformin, nồng độ trong huyết tương tại trạng thái ổn định đạt được trong 24-48 giờ và thường < 1 µg/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, C_max của metformin không vượt quá 4 µg/mL, thậm chí tại liều tối đa.
Thức ăn làm trì hoãn một ít và làm giảm mức độ hấp thu metformin. Sau khi dùng một liều 850 mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn 40%, AUC giảm khoảng 25% và thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương kéo dài thêm 35 phút. Chưa rõ sự liên quan trên lâm sàng của tình trạng này.
Phân bố
Sự liên kết của metformin với protein trong huyết tương là không đáng kể. Metformin phân bố vào hồng cầu. Thể tích phân bố trung bình (V_d) nằm trong khoảng 63-276 L.
Chuyển hóa sinh học
Metformin được đào thải qua nước tiểu ở dạng không đổi. Không có chuyển hóa nào được xác định ở người.
Thải trừ
Metformin được đào thải thông qua sự bài tiết ở thận. Độ thanh thải ở thận của metformin > 400 mL/phút, cho thấy metformin được thải trừ thông qua sự lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi uống một liều, thời gian bán thải biểu kiến xấp xỉ 6,5 giờ. Khi chức năng thận suy giảm, độ thanh thải của thận sẽ giảm theo tỷ lệ creatinin và do đó thời gian bán thải bị kéo dài, dẫn đến sự tăng nồng độ metformin trong huyết tương.

Dùng cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (T2DM):
- MIVIFORT được chỉ định như một thuốc bổ trợ cho chế độ ăn và luyện tập để cải thiện sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân mà bệnh đái tháo đường týp 2 không kiểm soát được đường huyết đạt yêu cầu khi dùng metformin hydroclorid hoặc vildagliptin đơn độc hoặc những bệnh nhân đang điều trị phối hợp bằng các viên vildagliptin và viên metformin hydroclorid riêng rẽ.
- MIVIFORT được chỉ định phối hợp với sulphonylurea (SU) (tức là liệu pháp ba thuốc) như một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn và luyện tập ở bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ bằng metformin và sulphonylurea.
- MIVIFORT được chỉ định thêm vào với insulin như một thuốc bổ trợ cho chế độ ăn và luyện tập để cải thiện sự kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đã dùng những liều insulin và metformin ổn định dùng đơn độc không đem lại sự kiểm soát đường huyết đầy đủ.

Liều dùng
Việc sử dụng các thuốc trị tăng đường huyết trong điều trị đái tháo đường týp 2 nên tùy thuộc vào từng bệnh nhân dựa vào tính hiệu quả và dung nạp thuốc. Khi dùng MIVIFORT không được vượt quá liều tối đa hằng ngày của vildagliptin là 100 mg.
Liều khởi đầu của MIVIFORT được khuyến cáo là nên dựa vào tình trạng và/hoặc chế độ hiện dùng vildagliptin và/hoặc metformin hvdroclorid của bệnh nhân.
Liều dùng của thuốc chứa metformin (như MIVIFORT) cần được cân nhắc điều chỉnh trên từng bênh nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của bệnh nhân và không vượt quá liều tối đa của metformin được khuyến cáo là 2.000 mg/ngày.
Liều khởi đầu cho bệnh nhân không kiểm soát được đường huyết với metformin hydroclorid đơn trị liệu
Dựa vào liều metformin hydroclorid đang dùng cho bệnh nhân, MIVIFORT có thể khởi đầu bằng viên có hàm lượng 50 mg/1.000 mg ngày 2 lần.
Liều khởi đầu cho bệnh nhân chuyển từ dùng phối hợp các viên vildagliptin và viên metformin hydroclorid riêng rẽ
MIVIFORT có thể được khởi đầu bằng viên có hàm lượng 50 mg/1.000 mg dựa vào liều của vildagliptin hoặc metformin đang dùng.
Sử dụng phối hợp với sulphonylurea (SU) hoặc với insulin
Liều MIVIFORT nên cung cấp liều vildagliptin 50 mg, 2 lần/ngày (tổng liều 100 mg/ngày) và liều metformin tương tự với liều đã được dùng.
Sử dụng thuốc ở nhóm đối tượng đặc biệt
Người cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Vì MIVIFORT thải trừ qua thận và người cao tuổi có khuynh hướng giảm chức năng thận, nên bệnh nhân cao tuổi dùng sản phẩm chứa metformin như MIVIFORT cần được theo dõi định kỳ chức năng thận. Liều của MIVIFORT cho bệnh nhân cao tuổi phải được điều chỉnh dựa trên chức năng thận (xem mục Chống chỉ định, mục Cảnh báo và thận trọng).
Bệnh nhân suy thận
Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị với metformin và đánh giá định kỳ sau đó.
Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m².
Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73 m².
Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m², đánh giá nguy cơ-lợi ích khi tiếp tục điều trị.
Ngừng sử dụng metformin nếu bệnh nhân có eGFR giảm xuống dưới 30 mL/phút/1,73 m² (xem mục Chống chỉ định, mục Cảnh báo và thận trọng).
Bệnh nhân suy gan
MIVIFORT không được khuyên dùng cho bệnh nhân có biểu hiện suy gan trên lâm sàng hoặc trên xét nghiệm, kể cả các bệnh nhân có ALT hoặc AST trước điều trị > 2,5 lần ULN (giới hạn trên mức bình thường) (xem mục Cảnh báo và thận trọng)
Bệnh nhi (dưới 18 tuổi)
Tính an toàn và hiệu quả của MIVIFORT ở bệnh nhi chưa được xác định. Do đó MIVIFORT không được khuyến cáo dùng cho bệnh nhi dưới 18 tuổi.
Ngừng sử dụng metformin khi thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod
Trên những bệnh nhân có eGFR năm trong khoảng từ 30-60 mL/phút/1,73 m², trên những bệnh nhân có tiền sử bệnh lý về gan, nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc trên những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod qua đường động mạch, ngừng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod. Đánh giá lại chỉ số eGFR sau khi chiếu chụp 48 giờ sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định [xem mục Cảnh báo và thận trọng].
Cách dùng
Dùng đường uống.
MIVIFORT nên được dùng vào bữa ăn để làm giảm tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa do metformin hydroclorid.
Nếu bỏ lỡ một liều MIVIFORT, cần uống ngay khi bệnh nhân nhớ ra. Không nên uống một liều gấp đôi trong cùng một ngày.
Không có yêu cầu đặc biệt về xử lý thuốc sau khi sử dụng.

Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với metformin, vildagliptin hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Bệnh nhân toan chuyển hóa cấp tính hoặc mãn tính, bao gồm cả nhiễm toan ceton do tiểu đường.
Tiền hôn mê do đái tháo đường.
Suy thận nặng (eGFR < 30 mL/phút/1,73 m²).
Các tình trạng cấp tính có khả năng làm thay đổi chức năng thận như: mất nước, nhiễm khuẩn nặng, sốc, tiêm vào mạch máu các chất cản quang có chứa iod.
Các tình trạng cấp tính và mãn tính có thể gây ra thiếu hụt oxy mô như: suy tim mạch và hô hấp, nhồi máu cơ tim, sốc.
Suy tim.
Nghiện rượu, nhiễm độc rượu cấp tính.
Phụ nữ cho con bú.

MIVIFORT không phải là sự thay thế cho insulin ở những bệnh nhân cần insulin và không nên sử dụng MIVIFORT ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 1.
Nhiễm toan lactic
Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát của tình trạng nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin thường không dễ phát hiện, kèm theo các triệu chứng không điển hình như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và đau bụng. Nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin được đặc trưng bằng nồng độ lactat tăng lên trong máu (> 5 mmol/L), khoảng trống anion (không có bằng chứng của keto niệu hoặc keto máu), tăng tỷ lệ lactat/pyruvat và nồng độ metformin huyết tương nói chung tăng > 5 µg/mL.
Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời với một số thuốc nhất định (ví dụ các chất ức chế carbonic anhydrase như topiramat), từ 65 tuổi trở lên, có thực hiện chiếu chụp sử dụng thuốc cản quang, phẫu thuật và thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng giảm oxy hít vào (ví dụ suy tim sung huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan.
Các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và xử trí nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao được trình bày chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc (mục Liều lượng và cách dùng, Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng, Tương tác và Sử dụng thuốc trên những đối tượng đặc biệt).
Nếu nghi ngờ có toan lactic liên quan đến metformin, nên ngừng sử dụng metformin, nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện và tiến hành các biện pháp xử trí. Ở những bệnh nhân đã điều trị với metformin, đã được chẩn đoán toan lactic hoặc nghi ngờ có khả năng cao bị toan lactic, khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại bỏ phần metformin đã bị tích lũy (metformin hydroclorid có thể thẩm tách được với độ thanh thải 170 mL/phút trong điều kiện huyết động lực tốt). Lọc máu có thể làm đảo ngược triệu chứng và hồi phục.
Hướng dẫn cho bệnh nhân và người nhà về các triệu chứng của toan lactic và nếu những triệu chứng này xảy ra, cần ngừng thuốc và báo cáo những triệu chứng này cho bác sỹ.
Đối với mỗi yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, những khuyến cáo nhằm giúp giảm thiểu nguy cơ và xử trí tình trạng toan lactic liên quan đến metformin, cụ thể như sau:
- Suy thận: Những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin trong quá trình giám sát thuốc hậu mãi xảy ra chủ yếu trên những bệnh nhân bị suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của suy thận bởi metformin được thải trừ chủ yếu qua thận. Khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm [xem mục Liều lượng và cách dùng, Dược lý]:
+ Trước khi khởi đầu điều trị với metformin cần ước tính mức độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân.
+ Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m² [xem mục Chống chỉ định].
+ Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73 m².
+ Thu thập dữ liệu về eGFR ít nhất 1 lần/năm ở tất cả các bệnh nhân sử dụng metformin, ở bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ suy thận (ví dụ như người cao tuổi), chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên hơn.
+ Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m², đánh giá nguy cơ-lợi ích của việc tiếp tục phác đồ.
- Tương tác thuốc: Sử dụng đồng thời metformin với một số thuốc có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin: bệnh nhân suy giảm chức năng thận dẫn tới những thay đổi đáng kể về mặt huyết động, ảnh hưởng tới cân bằng acid-base hoặc làm tăng tích lũy metformin [xem mục Tương tác]. Vì vậy, cân nhắc theo dõi bệnh nhân thường xuyên hơn.
- Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên: Nguy cơ toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo tuổi của bệnh nhân bởi bệnh nhân cao tuổi có khả năng bị suy gan, suy thận, suy tim lớn hơn những bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Cần đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn đối với những bệnh nhân lớn tuổi.
- Thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán có sử dụng thuốc cản quang: Tiêm thuốc cản quang vào nội mạch ở những bệnh nhân đang điều trị metformin có thể dẫn tới suy giảm cấp tính chức năng thận và gây ra toan lactic. Ngừng sử dụng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang có chứa iod ở những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-60 mL/phút/1,73 m², những bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu, suy tim hoặc những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod theo đường động mạch. Đánh giá lại eGFR 48 h sau khi chiếu chụp và sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định.
- Phẫu thuật hoặc các thủ thuật khác: Sự lưu giữ thức ăn và dịch trong quá trình phẫu thuật hoặc thực hiện các thủ thuật khác có thể làm tăng nguy cơ giảm thể tích, tụt huyết áp và suy thận. Nên tạm thời ngừng sử dụng metformin khi bệnh nhân bị giới hạn lượng thức ăn và dịch nạp vào.
- Tình trạng giảm oxy hít vào: Quá trình theo dõi hậu mãi đã ghi nhận một số ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin xảy ra trong bệnh cảnh suy tim sung huyết cấp (đặc biệt khi có kèm theo giảm tưới máu và giảm oxy huyết). Trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp, nhiễm khuẩn huyết và các bệnh lý khác liên quan đến giảm oxy huyết có mối liên quan với toan lactic và cũng có thể gây nitơ huyết trước thận. Khi những biến cố này xảy ra, ngừng metformin.-
- Uống rượu: Rượu có khả năng ảnh hưởng đến tác động của metformin lên chuyển hóa lactat và từ đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin. Cảnh báo bệnh nhân không uống rượu khi sử dụng metformin.
- Suy gan: Bệnh nhân suy gan có thể tiến triển thành toan lactic liên quan đến metformin do suy giảm thải trừ lactat dẫn tới tăng nồng độ lactat trong máu. Vì vậy, tránh sử dụng metformin trên những bệnh nhân đã được chẩn đoán bệnh gan thông qua bằng chứng xét nghiệm hoặc lâm sàng.
Kiểm soát enzym gan
Có rất hiếm các trường hợp rối loạn chức năng gan (bao gồm cả viêm gan) đã được báo cáo với vildagliptin. Trong các trường hợp này, bệnh nhân thường không có triệu chứng và không để lại di chứng lâm sàng, các xét nghiệm chức năng gan (LFTs) sẽ quay trở về bình thường sau khi ngưng điều trị. LFTs nên được tiến hành trước khi bắt đầu điều trị với MIVIFORT đề biết các giá trị ban đầu của bệnh nhân. Nên kiểm soát chức năng gan trong khi điều trị với MIVIFORT mỗi ba tháng trong năm đầu và định kỳ sau đó. Bệnh nhân có sự gia tăng nồng độ transaminase nên được đánh giá chức năng gan lần thứ hai để xác nhận tình trạng và tiến hành LFTs thường xuyên sau đó cho đến khi chức năng gan trở về bình thường. Trong trường hợp có sự tăng dai dẳng ALT hoặc AST ≥ 3 lần ULN, nên ngưng điều trị với MIVIFORT. Bệnh nhân xuất hiện vàng da và các dấu hiệu nghi ngờ rối loạn chức năng gan không nên tiếp tục dùng MIVIFORT.
Sau khi ngưng điều trị với MIVIFORT và LFTs trở về bình thường, không nên dùng lại MIVIFORT.
Các rối loạn da
Tổn thương da bao gồm phồng rộp và loét đã được báo cáo với vildagliptin trên tứ chi của khỉ trong các nghiên cứu độc tính phi lâm sàng. Mặc dù không quan sát thấy sự gia tăng tổn thương da trong các thử nghiệm lâm sàng, nhưng kinh nghiệm vẫn còn giới hạn ở những bệnh nhân có biến chứng trên da do đái tháo đường. Ngoài ra, cũng đã có những báo cáo sau lưu hành về tổn thương da dạng bọng nước và tróc vảy. Vì vậy, nên kiểm soát các rối loạn da như phồng rộp và loét theo lịch trình chăm sóc bệnh nhân đái tháo đường.
Viêm tụy cấp
Sử dụng vildagliptin có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ viêm tụy cấp. Bệnh nhân nên được thông báo về các triệu chứng đặc trưng của viêm tụy cấp.
Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngưng dùng vildagliptin; nếu đã xác nhận viêm tụy cấp, không nên bắt đầu lại với vildagliptin. Nên thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử viêm tụy cấp.
Tụt đường huyết
Các sulphonylure được biết với khả năng gây ra hạ đường huyết. Bệnh nhân dùng vildagliptin kết hợp với một sulphonylure có thể gặp phải nguy cơ hạ đường huyết. Vì vậy có thể xem xét dùng sulphonylure với liều thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
Không có nghiên cứu về ảnh hưởng của vildagliptin lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân đã từng bị chóng mặt do tác dụng phụ của thuốc nên tránh lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai
Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng MIVIFORT ở phụ nữ có thai. Nghiên cứu ở động vật cho thấy metformin không có độc tính trên hệ sinh sản và vildagliptin có độc tính trên hệ sinh sản ở liều cao. Các nghiên cứu trên động vật được thực hiện với vildagliptin và metformin không cho thấy bằng chứng gây quái thai, nhưng có tác động gây độc cho thai nhi ở liều độc cho thai phụ. Vẫn chưa biết các nguy cơ có thể có trên người. Không nên sử dụng MIVIFORT cho phụ nữ có thai.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú
Nghiên cứu trên động vật đã cho thấy sự bài tiết của cả metformin và vildagliptin qua sữa. Chưa biết liệu vildagliptin có được bài tiết qua sữa ở người hay không nhưng metformin có bài tiết qua sữa ở người với lượng nhỏ. Do nguy cơ gây hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh liên quan đến metformin và sự thiếu dữ liệu trên người đối với vildagliptin, không nên dùng MIVIFORT trong suốt giai đoạn nuôi con bằng sữa mẹ.

Không có nghiên cứu tương tác chính thức cho MIVIFORT. Các báo cáo dưới đây thể hiện thông tin có sẵn cho từng hoạt chất riêng lẻ.
Vildagliptin
Vildagliptin ít có tiềm năng tương tác với các thuốc dùng chung. Bởi vì vildagliptin không phải là chất nền của enzym CYP 450, không ức chế hay cảm ứng enzym CYP 450 nên vildagliptin không thể tương tác với các hoạt chất là chất nền, chất ức chế hay chất cảm ứng của những enzym này.
Phối hợp với pioglitazon, meformin và glyburid: Kết quả của các nghiên cứu được thực hiện trên những thuốc đái tháo đường dùng đường uống cho thấy không có tương tác dược động học liên quan trên lâm sàng ở nhóm dân số mục tiêu.
Digoxin (chất nền Pgp), warfarin (chất nền CYP2C9): Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên các đối tượng khỏe mạnh cho thấy không có tương tác dược động học có liên quan đến lâm sàng.
Kết hợp với amlodipin, ramipril, valsartan hoặc simvastatin: Nghiên cứu tương tác thuốc trên các đối tượng khỏe mạnh được tiến hành với amlodipin, ramipril, valsartan và simvastatin. Trong những nghiên cứu này, không quan sát thấy tương tác dược động học có liên quan đến lâm sàng sau khi phối hợp với vildagliptin. Tuy nhiên, điều này chưa được nghiên cứu trên nhóm đối tượng mục tiêu.
Kết hợp với thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEi): Có thể làm tăng nguy cơ phù mạch ở bệnh nhân dùng đồng thời thuốc ACEi.
Cũng như các thuốc trị đái tháo đường khác, tác dụng hạ đường huyết của vildagliptin có thể bị giảm bởi một số dược chất nhất định, bao gồm thiazid, corticosteroid, các thuốc tuyến giáp và các chất cường giao cảm.
Metformin
Các phối hợp không được khuyến cáo
Rượu: Nhiễm độc rượu có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, đặc biệt trong các trường hợp nhịn ăn, suy dinh dưỡng hoặc suy gan.
Các chất cản quang có chứa iod: Nên ngưng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện chẩn đoán hình ảnh và không bắt đầu lại cho đến ít nhất 48 giờ sau đó, chỉ dùng lại khi chức năng thận được tái đánh giá và cho thấy sự ổn định.
Các hoạt chất cation: Các hoạt chất cation được đào thải thông qua sự bài tiết ở ống thận (như cimetidin) có thể tương tác với metformin bằng cách cạnh tranh hệ thống vận chuyển thông thường ở ống thận và do đó làm trì hoãn sự loại bỏ metformin cũng như làm gia tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Nghiên cứu trên các tình nguyện viên khỏe mạnh đã cho thấy cimetidin dùng 400 mg x 2 lần/ngày làm gia tăng sự phơi nhiễm với metformin (AUC) khoảng 50%. Vì vậy cần theo dõi cẩn thận đường huyết, xem xét điều chỉnh liều trong mức liều khuyến cáo và thay đổi điều trị đái tháo đường khi sử dụng đồng thời với sản phẩm được đào thải thông qua sự bài tiết ở ống thận.
Các phối hợp cần thận trọng khi sử dụng
Một số thuốc có ảnh hưởng bất lợi đến chức năng thận có thể làm gia tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, như các NSAID, bao gồm cả các chất ức chế chọn lọc cyclo-oxygenase (COX) II, các chất ức chế ACE, chất đối kháng thụ thể angiotensin II và các thuốc lợi tiểu, đặc biệt thuốc lợi tiểu quai. Khi bắt đầu hoặc sử dụng phối hợp các thuốc như vậy với metformin, cần kiểm soát chặt chẽ chức năng thận.
Các glucocorticoid, thuốc chẹn thụ thể beta 2 và các thuốc lợi tiểu thực chất có hoạt động làm tăng đường huyết. Bệnh nhân nên được thông báo và tiến hành kiểm tra đường huyết thường xuyên hơn, đặc biệt khi bắt đầu điều trị. Nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều MIVIFORT khi phối hợp hoặc ngưng dùng các thuốc này.
Thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE) có thể làm hạ đường huyết. Nếu cần thiết, có thể điều chỉnh liều thuốc chống tăng đường huyết trong khi điều trị với các thuốc khác hoặc ngưng dùng thuốc.

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Các dữ liệu được trình bày dưới đây liên quan đến việc sử dụng đồng thời vildagliptin và metformin, khi vildagliptin được thêm vào metformin. Không có nghiên cứu metformin được thêm vào vildagliptin.
Tóm tắt dữ liệu an toàn
Phần lớn các phản ứng bất lợi trong những thử nghiệm này nhẹ và thoáng qua, không cần phải ngưng điều trị. Không tìm thấy mối liên hệ nào giữa các phản ứng bất lợi với tuổi tác, sắc tộc, thời gian phơi nhiễm hoặc liều hằng ngày.
Các trường hợp hiếm gặp của rối loạn chức năng gan (kể cả viêm gan) đã được báo cáo với vildagliptin. Trong những trường hợp này, bệnh nhân thường không có các triệu chứng và không có di chứng lâm sàng, chức năng gan trở lại bình thường sau khi ngưng điều trị. Theo dữ liệu từ các thử nghiệm đơn trị liệu có kiểm soát và thử nghiệm trị liệu bổ sung lên đến 24 tuần, tỷ lệ tăng ALT hoặc AST ≥ 3 lần ULN (tại ít nhất 2 lần đo liên tiếp hoặc tại lần điều trị cuối cùng) lần lượt là 0,2 %, 0,3% và 0,2% ở đối tượng sử dụng vildagliptin 50 mg x 1 lần/ngày, vildagliptin 50 mg x 2 lần/ngày và ở tất cả các đối tượng so sánh. Tình trạng này nhìn chung không có triệu chứng, không tiến triển và không liên quan đến ứ mật hoặc vàng da.
Các trường hợp hiếm gặp của phù mạch đã được báo cáo khi dùng vildagliptin với tỷ lệ tương tự như nhóm đối chứng. Tỷ lệ gặp phải lớn hơn khi sử dụng vildagliptin kết hợp với một thuốc ACEi. Tác dụng này trong phần lớn trường hợp đều nhẹ và thuyên giảm khi tiếp tục điều trị với vildagliptin.
Một số tác dụng không mong muốn
Các phản ứng bất lợi báo cáo ở những bệnh nhân dùng vildagliptin trong các nghiên cứu mù đôi đơn trị liệu và trị liệu bổ sung được liệt kê dưới đây theo hệ cơ quan và tần suất gặp phải. Các phản ứng có hại được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000) và không rõ tần suất (không ước tính được từ dữ liệu sẵn có). Với mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo mức độ nghiêm trọng giảm dần.
Phối hợp với metformin
Các phản ứng bất lợi sau được báo cáo trong nghiên cứu mù đôi (N = 208), bệnh nhân dùng 100 mg vildagliptin/ ngày phối hợp với metformin:
+ Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: hạ đường huyết (thường gặp).
+ Rối loạn hệ thần kinh: run, đau đầu, chóng mặt (thường gặp); mệt mỏi (ít gặp).
+ Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn (thường gặp).
Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng sử dụng vildagliptin 100 mg/ngày phối hợp với metformin, không có báo cáo về việc ngưng dùng thuốc do phản ứng bất lợi ở nhóm điều trị với vildagliptin + metformin hoặc giả dược + metformin.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, hạ đường huyết thường gặp ở những bệnh nhân dùng vildagliptin kết hợp với metformin (1%) và ít gặp ở bệnh nhân dùng giả dược + metformin (0,4%). Không có biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng nào được báo cáo.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, cân nặng không thay đổi so với ban đầu khi thêm vildagliptin 100 mg mỗi ngày vào metformin (+ 0,2 kg và – 1,0 kg lần lượt đối với vildagliptin và giả dược).
Các thử nghiệm lâm sàng kéo dài trên 2 năm không cho thấy bất kỳ dấu hiệu an toàn hoặc rủi ro không lường trước nào khi thêm vildagliptin vào metformin.
Phối hợp với metformin và một sulphonylure
Các phản ứng bất lợi sau được báo cáo ở 157 bệnh nhân dùng vildagliptin 50 mg x 2 lần/ngày phối hợp với metformin và một sulphonylure:
+ Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: hạ đường huyết (thường gặp).
+ Rối loạn hệ thần kinh: chóng mặt, run (thường gặp).
+ Rối loạn da và mô dưới da: tăng tiết mồ hôi (thường gặp).
+ Khác: suy nhược (thường gặp).
Không có báo cáo về việc ngưng dùng thuốc do phản ứng bất lợi ở nhóm điều trị vildagliptin + metformin + glimepirid so với 0,6% ở nhóm điều trị giả dược + metformin + glimepirid.
Hạ đường huyết thường gặp ở cả hai nhóm điều trị (5,1% đối với nhóm vildagliptin + metformin + glimepirid so với 1,9% đối với nhóm giả dược + metformin + glimepirid). Một trường hợp hạ đường huyết nghiêm trọng đã được báo cáo ở nhóm sử dụng vildagliptin.
Vào cuối nghiên cứu, cân nặng trung bình là không đổi (+ 0,6 kg ở nhóm vildagliptin và – 0,1 kg ở nhóm giả dược).
Phối hợp với insulin
Các phản ứng bất lợi sau được báo cáo trong nghiên cứu mù đôi (N = 371), bệnh nhân dùng vildagliptin 100 mg/ngày phối hợp với insulin (với có hoặc không metformin):
+ Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: hạ đường huyết (thường gặp).
+ Rối loạn hệ thần kinh: đau đầu, ớn lạnh (thường gặp).
+ Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, trào ngược dạ dày-thực quản (thường gặp); tiêu chảy, đầy hơi (ít gặp).'
Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng sử dụng vildagliptin 50 mg x 2 lần/ngày kết hợp với insulin, có hoặc không có metformin, tỷ lệ ngưng dùng thuốc do phản ứng bất lợi là 0,3% ở nhóm điều trị với vildagliptin và không có tình trạng ngưng dùng thuốc ở nhóm giả dược.
Tỷ lệ hạ đường huyết là tương tự ở cả hai nhóm điều trị (14,0% ở nhóm vildagliptin so với 16,4% ở nhóm giả dược). Biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng đã được báo cáo trên 2 bệnh nhân ở nhóm vildagliptin và 6 bệnh nhân ở nhóm giả dược.
Vào cuối nghiên cứu, cân nặng trung bình là không đổi (+ 0,6 kg ở nhóm vildagliptin và không có thay đổi cân nặng ở nhóm giả dược).
Thông tin bổ sung cho từng hoạt chất riêng lẻ trong thuốc phối hợp theo liều cố định
Vildagliptin
Các phản ứng bất lợi sau được báo cáo trong nghiên cứu mù đôi (N = 1.855), bệnh nhân dùng vildagliptin đơn trị liệu với liều 100 mg/ngày:
+ Nhiễm khuẩn và ký sinh trùng: nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm mũi họng (rất hiếm gặp).
+ Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: hạ đường huyết (ít gặp).
+ Rối loạn hệ thần kinh: chóng mặt (thường gặp); đau đầu (ít gặp).
+ Rối loạn mạch máu: phù ngoại biên (ít gặp).
+ Rối loạn tiêu hóa: táo bón (ít gặp).
+ Rối loạn cơ xương và mô liên kết: đau khớp (ít gặp).
Ngoài ra, trong các nghiên cứu đơn trị liệu có đối chứng với vildagliptin, tỉ lệ ngưng dùng thuốc do phản ứng bất lợi ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng vildagliptin với liều 100 mg/ngày (0,3%) không lớn hơn so với giả dược (0,6%) hoặc nhóm đối chứng (0,5%).
Trong các nghiên cứu đơn trị liệu so sánh có đối chứng, hạ đường huyết ít gặp, được báo cáo ở 0,4% (7 trong số 1.855) bệnh nhân được điều trị bằng vildagliptin 100 mg mỗi ngày so với 0,2% (2 trong số 1.082) bệnh nhân điều trị bằng thuốc đối chứng hoặc giả dược, không có biến cố nghiêm trọng nào được báo cáo.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, cân nặng không thay đổi so với ban đầu khi dùng vildagliptin 100 mg mỗi ngày (– 0,3 kg và – 1,3 kg lần lượt đối với vildagliptin và giả dược). Thử nghiệm lâm sàng kéo dài tới 2 năm không cho thấy bất kỳ dấu hiệu an toàn hoặc rủi ro không lường trước được nào khi dùng vildagliptin đơn trị liệu.
Metformin
+ Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: giảm sự hấp thu vitamin B₁₂ và nhiễm toan lactic (rất hiếm gặp)*.
+ Rối loạn hệ thần kinh: vị kim loại (thường gặp).
+ Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng và mất vị giác (rất thường gặp).
+ Rối loạn gan mật: bất thường xét nghiệm chức năng gan và viêm gan** (rất hiếm gặp).
+ Rối loạn da và mô dưới da: phản ứng trên da như nổi ban đỏ, ngứa và mề đay.
(*): sự giảm hấp thu vitamin B₁₂ cùng với sự giảm nồng độ trong huyết thanh rất hiếm khi quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị dài hạn bằng metformin. Nên xem xét căn nguyên của bệnh nếu bệnh nhân xuất hiện thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ.
(**): đã có báo cáo về một vài trường hợp đơn lẻ bất thường chức năng gan và viêm gan thuyên giảm sau khi ngưng dùng metformin.
Các phản ứng bất lợi trên hệ tiêu hóa hầu hết xảy ra khi bắt đầu điều trị và tự động thuyên giảm trong hầu hết các trường hợp. Để phòng ngừa các phản ứng này, nên dùng metformin 2 lần/ngày trong hoặc sau khi ăn. Tăng liều chậm có thể cải thiện sự dung nạp ở hệ tiêu hóa.
Báo cáo sau tiếp thị
Rối loạn tiêu hóa: viêm tụy (không rõ tần suất).
Rối loạn gan mật: viêm gan, bất thường trong xét nghiệm chức năng gan (có thể hồi phục sau khi ngưng thuốc) (không rõ tần suất).
Rối loạn cơ xương và mô liên kết: đau cơ (không rõ tần suất).
Rối loạn da và mô dưới da: mề đay, tổn thương da tróc vảy hoặc tổn thương dạng bọng nước (không rõ tần suất).

Quá liều
Vildagliptin
Thông tin về các triệu chứng có thể xảy ra khi quá liều được lấy từ một nghiên cứu về khả năng dung nạp khi tăng liều ở những đối tượng khỏe mạnh sử dụng vildagliptin trong 10 ngày. Với liều 400 mg, có ba trường hợp đau cơ, vài trường hợp dị cảm nhẹ thoáng qua, sốt, phù nề và tăng lipase thoáng qua. Với liều 600 mg, có một đối tượng bị phù bàn chân và bàn tay, tăng creatin phosphokinase (CPK), aspartat aminotransferase (AST), protein phản ứng C (CRP) và nồng độ myoglobin. Ba đối tượng khác bị phù bàn chân, trong đó có 2 trường hợp bị dị cảm. Tất cả các triệu chứng và bất thường trong xét nghiệm đều thuyên giảm mà không cần điều trị sau khi ngưng dùng vildagliptin.
Metformin
Quá liều nặng metformin (hoặc đang đồng thời tồn tại nguy cơ nhiễm toan lactic) có thể dẫn đến nhiễm toan lactic cần được cấp cứu và điều trị trong bệnh viện.
Cách xử trí khi dùng quá liều
Biện pháp hiệu quả nhất để loại bỏ metformin là lọc máu. Tuy nhiên, vildagliptin không thể được loại bỏ bằng cách lọc máu. Mặc dù vậy, chất chuyển hóa thủy phân chính của vildagliptin (LAY151) có thể được loại bỏ bằng cách này. Điều trị hỗ trợ được khuyến cáo.

Nơi khô, dưới 30^oC. Tránh ánh sáng.
Hạn dùng: 36 tháng (kể từ ngày sản xuất).

Thuốc trị đái tháo đường

A10BD08 - metformin and vildagliptin ; Belongs to the class of combinations of oral blood glucose lowering drugs. Used in the treatment of diabetes.