Mivifort Dược động học

Vildagliptin
Hấp thu
Sau khi uống ở trạng thái nhịn ăn, vildagliptin được hấp thu nhanh chóng, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1,7 giờ. Thức ăn làm trì hoãn một ít thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (lên 2,5 giờ), nhưng không làm thay đổi AUC. Dùng vildagliptin với thức ăn làm giảm C_max 19% so với khi không có thức ăn, tuy nhiên mức độ thay đổi không có ý nghĩa lâm sàng. Do đó có thể uống vildagliptin cùng hoặc không cùng thức ăn. Sinh khả dụng tuyệt đối là 85%.
Phân bố
Vildagliptin liên kết thấp với protein huyết tương (9,3%) và vildagliptin phân bố đều giữa huyết tương và hồng cầu. Thể tích phân bố trung bình của vildagliptin ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch là 71 lít, cho thấy có sự phân bố ở ngoài mạch máu.
Chuyển hóa
Chuyển hóa là con đường loại bỏ chính cho vildagliptin ở người, chiếm 69% liều dùng. Chất chuyển hóa chính (LAY151) không có hoạt tính dược lý và là sản phẩm thủy phân của nhóm chức cyano, chiếm 57% liều dùng, tiếp theo các sản phẩm thủy phân amid (4% liều dùng). DPP-4 góp một phần vào quá trình thủy phân vildagliptin dựa trên nghiên cứu in vivo sử dụng chuột bị thiếu DPP-4. Vildagliptin không được chuyển hóa bởi enzym CYP 450 và do đó, độ thanh thải chuyển hóa của vildagliptin được dự đoán không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời với các thuốc là chất ức chế và/hoặc cảm ứng CYP 450. Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng vildagliptin không ức chế/cảm ứng enzym CYP 450. Do đó, vildagliptin không gây ảnh hưởng đến độ thanh thải do trao đổi chất của các thuốc sử dụng đồng thời được chuyển hóa bởi CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 hoặc CYP 3A4/5.
Thải trừ
Sau khi uống vildagliptin ¹⁴C, khoảng 85% liều dùng được bài tiết vào nước tiểu và 15% được tìm thấy trong phân. Sự bài tiết qua thận của vildagliptin ở dạng không biến đổi chiếm 23% liều dùng sau khi uống. Sau khi tiêm tĩnh mạch cho các đối tượng khỏe mạnh, độ thanh thải toàn phần ở thận và huyết tương của vildagliptin lần lượt là 41 và 13 lít/giờ. Thời gian bán thải trung bình sau khi tiêm tĩnh mạch là khoảng 2 giờ. Thời gian bán thải sau khi uống là khoảng 3 giờ.
Tuyến tính/phi tuyến tính
C_max của vildagliptin và AUC tăng theo tỷ lệ xấp xỉ với liều dùng trong khoảng liều điều trị.
Đặc tính dược động học trên nhóm đối tượng đặc biệt
Giới tính: Không có sự khác biệt lâm sàng về dược động học của vildagliptin khi quan sát giữa các đối tượng nam và nữ khỏe mạnh với độ tuổi và chỉ số khối cơ thể (BMI) khác nhau. Sự ức chế DPP-4 bởi vildagliptin không bị ảnh hưởng bởi giới tính.
Người già: Ở những người già khỏe mạnh (≥ 70 tuổi), phơi nhiễm toàn thân của vildagliptin (100 mg x 1 lần/ngày) tăng 32%, nồng độ đỉnh trong huyết tương tăng 18% so với các đối tượng khỏe mạnh trẻ tuổi (18-40 tuổi). Tuy nhiên, những thay đổi này không được coi là có liên quan về mặt lâm sàng. Sự ức chế DPP-4 bởi vildagliptin không bị ảnh hưởng bởi tuổi tác.
Bệnh nhân suy gan: Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ, trung bình và nặng (Child-Pugh A-C), không có thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng (tối đa khoảng 30%) đối với sự phơi nhiễm vildagliptin.
Bệnh nhân suy thận: Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình và nặng, sự phơi nhiễm toàn thân với vildagliptin tăng (C_max 8-66%; AUC 32-134%) tổng độ thanh thải toàn thân giảm so với các đối tượng có chức năng thận bình thường.
Chủng tộc: Dữ liệu hạn chế cho thấy chủng tộc không có bất kỳ ảnh hưởng lớn nào đến dược động học của vildagliptin.
Metformin
Hấp thu
Sau khi uống một liều metformin, nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) đạt được sau khoảng 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của một viên metformin 500 mg xấp xỉ 50-60% trên các đối tượng khỏe mạnh. Phần không được hấp thu được đào thải qua phân là 20-30%.
Sau khi uống, sự hấp thu metformin có thể bão hòa và không hoàn toàn. Có giả thuyết dược động học đối với sự hấp thu metformin là không tuyến tính. Ở lịch trình dùng thuốc và liều thông thường của metformin, nồng độ trong huyết tương tại trạng thái ổn định đạt được trong 24-48 giờ và thường < 1 µg/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, C_max của metformin không vượt quá 4 µg/mL, thậm chí tại liều tối đa.
Thức ăn làm trì hoãn một ít và làm giảm mức độ hấp thu metformin. Sau khi dùng một liều 850 mg, nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn 40%, AUC giảm khoảng 25% và thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương kéo dài thêm 35 phút. Chưa rõ sự liên quan trên lâm sàng của tình trạng này.
Phân bố
Sự liên kết của metformin với protein trong huyết tương là không đáng kể. Metformin phân bố vào hồng cầu. Thể tích phân bố trung bình (V_d) nằm trong khoảng 63-276 L.
Chuyển hóa sinh học
Metformin được đào thải qua nước tiểu ở dạng không đổi. Không có chuyển hóa nào được xác định ở người.
Thải trừ
Metformin được đào thải thông qua sự bài tiết ở thận. Độ thanh thải ở thận của metformin > 400 mL/phút, cho thấy metformin được thải trừ thông qua sự lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi uống một liều, thời gian bán thải biểu kiến xấp xỉ 6,5 giờ. Khi chức năng thận suy giảm, độ thanh thải của thận sẽ giảm theo tỷ lệ creatinin và do đó thời gian bán thải bị kéo dài, dẫn đến sự tăng nồng độ metformin trong huyết tương.