Gemzar

Bột màu trắng đến trắng đục.

Nhóm dược lý điều trị: tương tự pyrimidin.
Mã ATC: L01BC05.
Hoạt tính độc tế bào trên canh cấy tế bào
Gemcitabin thể hiện tác dụng gây độc tế bào đáng kể đối với các tế bào khối u ở người và loài gặm nhấm. Tác dụng của nó đặc hiệu theo pha, như gemcitabin chủ yếu diệt các tế bào đang trải qua quá trình tổng hợp DNA (pha S) và trong một số trường hợp nhất định, ngăn chặn sự tiến triển của các tế bào tại những điểm tiếp giáp pha G1/S. Trong phòng thí nghiệm, tác dụng gây độc tế bào của gemcitabin phụ thuộc vào cả nồng độ và thời gian.
Hoạt tính chống khối u trong các mô hình tiền lâm sàng
Trong các mô hình động vật thí nghiệm, hoạt tính chống khối u của gemcitabin phụ thuộc vào chế độ dùng thuốc. Khi dùng gemcitabin hàng ngày, quan sát thấy tỉ lệ tử vong cao ở động vật nhưng hoạt tính chống khối u lại rất thấp. Tuy nhiên, nếu dùng gemcitabin mỗi 3 hoặc 4 ngày, có thể dùng ở các liều không gây chết với hoạt tính chống khối u đáng kể trên nhiều loại khối u ở chuột.
Cơ chế tác dụng
Chuyển hóa tế bào và cơ chế tác dụng: Gemcitabin (dFdC) là một chất chống chuyển hóa pyrimidin, được chuyển hóa trong tế bào bởi enzym nucleosid kinase tạo thành các nucleosid dạng diphosphat (dFdCDP) và triphosphat (dFdCTP) có hoạt tính. Hoạt tính độc tế bào của gemcitabin là do ức chế tổng hợp DNA qua 2 cơ chế tác dụng bởi dFdCDP và dFdCTP. Trước hết, dFdCDP ức chế enzym ribonucleotid reductase, là enzym duy nhất xúc tác các phản ứng tạo ra deoxynucleosid triphosphat (dCTP) để tổng hợp DNA. Sự ức chế enzym này bởi dFdCDP sẽ làm giảm nồng độ deoxynucleosid nói chung, đặc biệt là dCTP. Thứ hai là, dFdCTP cạnh tranh với dCTP để gắn vào DNA (tự tăng tiềm lực).
Tương tự như vậy, một lượng nhỏ gemcitabin cũng có thể gắn vào RNA. Như vậy, nồng độ nội bào của dCTP giảm sẽ làm cho việc gắn dFdCTP vào DNA dễ dàng hơn. DNA polymerase epsilon không thể loại bỏ gemcitabin và sửa chữa được chuỗi DNA đang phát triển. Sau khi gemcitabin gắn vào DNA, một nucleotid nữa gắn thêm vào chuỗi DNA đang phát triển. Sau khi gắn thêm nucleotid này, sự tổng hợp DNA thực sự bị ức chế hoàn toàn (khóa điểm kết thúc của chuỗi). Sau khi gắn vào DNA, gemcitabin thúc đẩy quá trình hủy diệt tế bào theo lập trình, được gọi là diệt tự nhiên.
Dữ liệu lâm sàng
Ung thư bàng quang
Một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III trên 405 bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào tiết niệu tiến triển hoặc di căn cho thấy không có sự khác nhau giữa 2 nhóm, nhóm dùng gemcitabin/cisplatin so với nhóm dùng methotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), về tỉ lệ sống trung vị (tương ứng 12,8 và 14,8 tháng, p = 0,547), thời gian đến khi bệnh tiến triển (tương ứng 7,4 và 7,6 tháng, p = 0,842) và tỉ lệ đáp ứng (tương ứng 49,4% và 45,7%, p = 0,512). Tuy nhiên, gemcitabin kết hợp với cisplatin có dự liệu độc tính khả quan hơn MVAC.
Ung thư tuyến tụy
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III trên 126 bệnh nhân mắc ung thư tuyến tụy tiến triển hoặc di căn, gemcitabin thể hiện tỉ lệ đáp ứng lâm sàng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với 5-fluorouracil (tương ứng 23,8% và 4,8%, p = 0,0022). Cũng quan sát thấy sự kéo dài thời gian u không tiến triển có ý nghĩa thống kê từ 0,9 đến 2,3 tháng (log-rank p < 0,0002) và kéo dài đáng kể thời gian sống trung vị từ 4,4 đến 5,7 tháng (log-rank p < 0,0024) ở những bệnh nhân điều trị gemcitabin so với những bệnh nhân điều trị 5-fluorouracil.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III trên 522 bệnh nhân mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn, không thể phẫu thuật được, gemcitabin kết hợp với cisplatin cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với cisplatin dùng đơn trị (tương ứng 31,0% và 12,0%, p < 0,0001). Sự kéo dài thời gian u không tiến triển có ý nghĩa thống kê từ 3,7 đến 5,6 tháng (log-rank p < 0,0012) và sự kéo dài thời gian sống trung vị từ 7,6 đến 9,1 tháng (log-rank p < 0,004) đã được quan sát thấy ở bệnh nhân điều trị bằng gemcitabin/cisplatin so với những bệnh nhân điều trị bằng cisplatin.
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III khác trên 135 bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn IIIB hoặc IV, sử dụng kết hợp gemcitabin với cisplatin cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với sự kết hợp cisplatin và etoposid (tương ứng 40,6% và 21,2%, p = 0,025). Sự kéo dài có ý nghĩa thống kê thời gian không tiến triển từ 4,3 đến 6,9 tháng (p = 0,014) đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân dùng gemcitabin/cisplatin so với các bệnh nhân điều trị với etoposid/cisplatin.
Trong cả hai nghiên cứu đều thấy rằng khả năng dung nạp là tương tự giữa hai nhóm điều trị.
Ung thư biểu mô buồng trứng
Một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III trên 356 bệnh nhân mắc ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển đã tái phát sau ít nhất 6 tháng sau khi kết thúc trị liệu platinum được chọn ngẫu nhiên để điều trị với gemcitabin và carboplatin (GCb), hoặc với carboplatin (Cb). Đã quan sát thấy sự kéo dài thời gian u không tiến triển có ý nghĩa thống kê từ 5,8 đến 8,6 tháng (log-rank p = 0,0038) ở các bệnh nhân điều trị GCb so với các bệnh nhân điều trị Cb. Sự khác nhau về tỉ lệ đáp ứng là 47,2% ở nhóm GCb so với 30,9% ở nhóm Cb (p = 0,0016) và thời gian sống trung vị là 18 tháng (GCb) so với 17,3 (Cb) (p = 0,73) ưu thế hơn ở nhóm GCb.
Ung thư vú
Một nghiên cứu ngẫu nghiên pha III trên 529 bệnh nhân với bệnh ung thư vú tái phát tại chỗ không thể phẫu thuật hoặc di căn, từng bị tái phát sau khi hóa trị hỗ trợ/tân hỗ trợ, gemcitabin kết hợp với paclitaxel cho thấy sự kéo dài thời gian đến khi ghi nhận u tiến triển có ý nghĩa thống kê từ 3,98 đến 6,14 tháng (log-rank p = 0,0002) ở những bệnh nhân điều trị với gemcitabin/paclitaxel so với những bệnh nhân điều trị paclitaxel. Sau 377 trường hợp tử vong, tỉ lệ sống còn toàn bộ là 18,6 tháng so với 15,8 tháng (log rank p = 0,0489, HR 0,82) ở những bệnh nhân điều trị gemcitabin/paclitaxel so sánh với những bệnh nhân điều trị paclitaxel và tỉ lệ đáp ứng toàn bộ tương ứng là 41,4% và 26,2% (p = 0,0002).

Các đặc tính dược động học của gemcitabin đã được khảo sát trên 353 bệnh nhân trong 7 nghiên cứu. Trong đó có 121 phụ nữ và 232 nam giới có độ tuổi từ 29 đến 79. Trong số những bệnh nhân này, khoảng 45% bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và 35% được chẩn đoán là ung thư tuyến tụy. Các thông số dược động học dưới đây thu được với các mức liều từ 500 đến 2.592 mg/m² được truyền trong 0,4 đến 1,2 giờ.
Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (đạt được trong vòng 5 phút sau khi kết thúc truyền) là 3,2 đến 45,5 µg/mL. Nồng độ trong huyết thanh của hợp chất gốc sau khi dùng liều 1.000 mg/m²/30 phút là cao hơn 5 µg/mL trong khoảng 30 phút sau khi kết thúc truyền, và cao hơn 0,4 µg/mL trong 1 giờ tiếp theo.
Phân bố
Thể tích phân bố ở khoang trung tâm là 12,4 L/m² với phụ nữ và 17,4 L/m² ở nam giới (tính biến thiên giữa các cá thể là 91,9 %). Thể tích phân bố ở khoang ngoại vi là 47,4 L/m². Thể tích ở khoang ngoại vi không bị ảnh hưởng bởi giới tính.
Khả năng gắn kết với protein huyết thanh coi như không đáng kể.
Thời gian bán thải: trong khoảng từ 42 đến 94 phút phụ thuộc vào tuổi và giới tính. Với biểu suất liều khuyến cáo, gemcitabin được thải trừ gần như hoàn toàn trong vòng 5 đến 11 giờ kể từ khi bắt đầu truyền. Gemcitabin không tích lũy khi sử dụng mỗi tuần một lần.
Chuyển hóa
Gemcitabin được chuyển hóa nhanh chóng bởi enzym cytidin deaminase trong gan, thận, máu và các mô khác. Chuyển hóa nội bào của gemcitabin tạo ra gemcitabin mono, di và triphosphat (dFdCMP, dFdCDP và dFdCTP) trong đó dFdCDP và dFdCTP được coi là có hoạt tính. Không tìm thấy các chất chuyển hóa nội bào này trong máu và nước tiểu. Chất chuyển hóa chính, 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU), không có hoạt tính và được tìm thấy trong máu và nước tiểu.
Thải trừ
Độ thanh thải toàn thân từ 29,2 L/giờ/m² đến 92,2 L/giờ/m² phụ thuộc vào giới tính và tuổi (tính biến thiên giữa các cá thể là 52,2 %). Độ thanh thải ở phụ nữ thấp hơn khoảng 25% giá trị ở nam. Mặc dù tốc độ thanh thải nhanh nhưng độ thanh thải ở cả nam và nữ đều giảm theo tuổi. Với liều khuyến cáo 1.000 mg/m² truyền trong 30 phút, giá trị độ thanh thải thấp hơn ở cả nam và nữ nên không đòi hỏi phải có sự giảm liều gemcitabin.
Thải trừ qua nước tiểu: Ít hơn 10% được thải trừ dưới dạng không đổi.
Độ thanh thải thận là từ 2 đến 7 L/giờ/m².
Trong suốt tuần sau khi sử dụng thuốc, 92 đến 98% liều gemcitabin đã truyền được tái hiện trong đó 99% thải trừ qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng dFdU và 1% liều thải trừ qua phân.
Dược động học của dFdCTP
Chất chuyển hóa này có thể tìm thấy trong các tế bào đơn nhân trong máu ngoại vi và thông tin dưới đây đề cập đến các tế bào đó. Nồng độ nội bào tăng tương ứng với liều gemcitabin từ 35-350 mg/m²/30 phút, cho nồng độ trạng thái ổn định từ 0,4-5 µg/mL. Với nồng độ gemcitabin huyết thanh cao hơn 5 µg/mL, mức dFdCTP không tăng, điều đó cho thấy nồng độ dFdCTP đã bão hòa trong các tế bào này.
Thời gian bán thải của pha thải trừ cuối cùng là: 0,7-12 giờ.
Dược động học của dFdU
Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (3-15 phút sau khi kết thúc 30 phút truyền, liều 1.000 mg/m²): 28-52 µg/mL. Nồng độ tối thiểu khi dùng liều một lần mỗi tuần: 0,07-1,12 µg/mL, không gây tích lũy thuốc. Nồng độ 3 giai đoạn trong máu so với đường cong thời gian, thời gian bán thải trung bình giai đoạn cuối là 65 giờ (từ 33-84 giờ).
Sự tạo thành dFdU từ hoạt chất gốc: 91%-98%.
Thể tích phân bố trung bình trong khoang trung tâm: 18 L/m² (từ 11-22 L/m²).
Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái hằng định (Vss): 151 L/m² (từ 96-228 L/m²).
Phân bố vào mô: phạm vi rộng.
Độ thanh thải trung bình: 2,5 L/giờ/m² (từ 1-4 L/giờ/m²).
Thải trừ qua nước tiểu: Tất cả.
Điều trị kết hợp gemcitabin với paclitaxel: Điều trị kết hợp không làm thay đổi dược động học của gemcitabin và paclitaxel.
Điều trị kết hợp gemcitabin với carboplatin: Khi dùng kết hợp với carboplatin, dược động học của gemcitabin không bị thay đổi.
Suy thận: Suy thận nhẹ đến trung bình (GFR từ 30 mL/phút đến 80 mL/phút) không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của gemcitabin.

Trong những nghiên cứu liều lặp lại trong 6 tháng ở chuột và chó, kết quả chính cho thấy suy hệ tạo máu phụ thuộc liều và chế độ điều trị là có khả năng hồi phục.
Gemcitabin gây đột biến gen trong thử nghiệm đột biến in vitro và thử nghiệm vi nhân tủy xương in vivo. Chưa thực hiện được những nghiên cứu dài hạn trên động vật để đánh giá khả năng gây ung thư.
Trong những nghiên cứu về khả năng sinh sản, gemcitabin gây giảm sinh tinh trùng có hồi phục ở chuột đực. Không phát hiện thấy ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của chuột cái.
Đánh giá từ các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm đã cho thấy độc tính trên hệ sinh sản như dị tật bẩm sinh và các ảnh hưởng khác đến sự phát triển của phôi hoặc bào thai, quá trình mang thai hoặc quá trình phát triển ở thời điểm chu sinh và sau sinh.

Gemcitabin được chỉ định điều trị ung thư bàng quang tiến triển tại chỗ hoặc di căn kết hợp với cisplatin.
Gemcitabin được chỉ định điều trị cho các bệnh nhân với ung thư tụy tuyến tiến triển tại chỗ hoặc di căn.
Gemcitabin, kết hợp với cisplatin được chỉ định trong điều trị khởi đầu cho các bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) không phẫu thuật được, tiến triển tại chỗ (giai đoạn IIIA hoặc IIIB) hoặc có di căn (giai đoạn IV). Gemcitabin đơn trị liệu có thể xem xét cho những bệnh nhân lớn tuổi hoặc những bệnh nhân được phân loại tình trạng trạng thái 2.
Gemcitabin được chỉ định điều trị cho các bệnh nhân với ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển tại chỗ hoặc di căn, kết hợp với carboplatin, ở những bệnh nhân bệnh tái phát sau một khoảng thời gian không bị tái phát ít nhất 6 tháng sau khi điều trị bằng platin, liệu pháp điều trị bước một.
Gemcitabin kết hợp với paclitaxel được chỉ định điều trị cho những bệnh nhân ung thư vú không cắt bỏ được, tái phái tại chỗ hoặc di căn sau khi đã dùng hóa trị hỗ trợ/tân hỗ trợ. Trước khi sử dụng hóa trị bệnh nhân cần được điều trị bằng anthracyclin trừ khi có những chống chỉ định trên lâm sàng.

Gemcitabin chỉ nên được kê đơn bởi thầy thuốc có chuyên môn trong việc sử dụng hóa trị chống ung thư.
Liều lượng khuyến cáo
Ung thư bàng quang
+ Sử dụng kết hợp: Liều khuyến cáo của gemcitabin là 1.000 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Trong phác đồ kết hợp với cisplatin, gemcitabin được sử dụng vào ngày thứ 1, 8 và 15 của chu kỳ 28 ngày. Liều cisplatin được khuyến cáo là 70 mg/m² truyền vào ngày thứ nhất sau khi dùng gemcitabin hoặc ngày thứ 2 của chu kỳ 28 ngày. Sau đó lặp lại chu kỳ 4 tuần này. Có thể áp dụng giảm liều thuốc với mỗi chu kỳ hoặc trong một chu kỳ tùy vào mức độ độc tính xảy ra trên người bệnh.
Ung thư tuyến tụy
Liều khuyến cáo của gemcitabin là 1.000 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Lặp lại liều này liên tiếp mỗi tuần 1 lần trong 7 tuần, sau đó ngưng 1 tuần. Dùng tiếp liều này mỗi tuần 1 lần trong 3 tuần liên tiếp, rồi ngưng 1 tuần. Có thể áp dụng giảm liều thuốc với mỗi chu kỳ hoặc trong một chu kỳ tùy vào mức độ độc tính xảy ra trên người bệnh.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
+ Sử dụng đơn trị liệu: Liều khuyến cáo của gemcitabin là 1.000 mg/m² truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Nên lặp lại liều này mỗi tuần 1 lần liên tiếp trong 3 tuần, sau đó ngưng 1 tuần. Tiếp theo lại lặp lại chu kỳ 4 tuần này. Có thể áp dụng giảm liều thuốc với mỗi chu kỳ hoặc trong một chu kỳ tùy vào mức độ độc tính xảy ra trên người bệnh.
+ Sử dụng kết hợp: Liều khuyến cáo của gemcitabin là 1.250 mg/m² diện tích bề mặt cơ thể truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào ngày thứ 1 và 8 của chu kỳ 21 ngày. Có thể áp dụng giảm liều thuốc với mỗi chu kỳ hoặc trong một chu kỳ tùy vào mức độ độc tính xảy ra trên người bệnh.
Cisplatin được sử dụng ở các liều từ 75-100 mg/m² mỗi 3 tuần một lần.
Ung thư vú
+ Sử dụng kết hợp: Gemcitabin phối hợp với paclitaxel được khuyến cáo sử dụng paclitaxel (175 mg/m²) vào ngày thứ 1, truyền tĩnh mạch trong 3 tiếng, tiếp theo là gemcitabin (1.250 mg/m²) truyền trong 30 phút vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ 21 ngày. Có thể giảm liều với mỗi chu kỳ hoặc trong một chu kỳ tùy vào mức độ độc tính xảy ra trên người bệnh. Bệnh nhân nên có số lượng bạch cầu hạt ít nhất 1.500 (x 10⁶/L) trước khi bắt đầu dùng kết hợp gemcitabin với paclitaxel.
Ung thư buồng trứng
+ Sử dụng kết hợp: Kết hợp gemcitabin với carboplatin, khuyến cáo sử dụng gemcitabin 1.000 mg/m² vào ngày 1 và ngày 8 của mỗi chu kỳ 21 ngày và truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Sau khi dùng gemcitabin, dùng carboplatin vào ngày 1 để đạt được diện tích dưới đường cong (AUC) mục tiêu 4,0 mg/mL x phút. Có thể áp dụng giảm liều thuốc với mỗi chu kỳ hoặc trong một chu kỳ tùy vào mức độ độc tính xảy ra trên người bệnh.
Theo dõi độc tính và điều chỉnh liều do độc tính
+ Điều chỉnh liều do các độc tính không liên quan đến hệ tạo máu
Nên định kỳ kiểm tra sức khỏe và chức năng gan, thận để phát hiện độc tính không liên quan đến hệ tạo máu. Có thể áp dụng giảm liều thuốc với mỗi chu kỳ hoặc trong một chu kỳ tùy vào mức độ độc tính xảy ra trên người bệnh. Nói chung, với độc tính không liên quan đến hệ tạo máu ở mức nghiêm trọng (mức độ 3 hoặc 4), trừ trường hợp buồn nôn/nôn, thì nên tạm ngừng điều trị với gemcitabin hoặc giảm liều tùy thuộc vào kết luận của thầy thuốc điều trị. Nên tạm ngừng cho tới khi các độc tính đã được xử trí theo quan điểm của thầy thuốc.
Nên tham khảo phần tóm tắt đặc tính sản phẩm của từng thuốc tương ứng để điều chỉnh liều cisplatin, carboplatin và paclitaxel trong liệu pháp kết hợp.
+ Điều chỉnh liều do độc tính trên hệ tạo máu
Bắt đầu một chu kỳ: Với tất cả các chỉ định, trước mỗi liều dùng bệnh nhân phải được theo dõi số lượng bạch cầu hạt và tiểu cầu. Bệnh nhân nên có số lượng bạch cầu hạt tuyệt đối ít nhất 1.500 (x 10⁶/L) và số lượng tiểu cầu 100.000 (x 10⁶/L) trước khi bắt đầu một chu kỳ.
Trong một chu kỳ: Sự điều chỉnh liều gemcitabin trong một chu kỳ nên được thực hiện theo các bảng dưới đây:
- xem Bảng 1



- xem Bảng 2



- xem Bảng 3



+ Điều chỉnh liều do độc tính trên hệ tạo máu trong các chu kỳ tiếp theo, cho tất cả các chỉ định
Nên giảm liều gemcitabin còn 75% của liều bắt đầu của chu kỳ trước đó, trong trường hợp có các độc tính trên hệ tạo máu dưới đây:
- Số lượng bạch cầu hạt tuyệt đối < 500 x 10⁶/L nhiều hơn 5 ngày.
- Số lượng bạch cầu hạt tuyệt đối < 100 x 10⁶/L nhiều hơn 3 ngày.
- Sốt giảm bạch cầu.
- Tiểu cầu < 25.000 x 10⁶/L
- Chu kỳ bị trì hoãn nhiều hơn 1 tuần do độc tính
Cách sử dụng
Gemzar được dung nạp tốt trong khi truyền và có thể truyền khi bệnh nhân còn đi lại được. Nếu sự thoát mạch xảy ra, nói chung phải dừng việc truyền ngay lập tức và bắt đầu lại với mạch máu khác. Nên theo dõi bệnh nhân cẩn thận sau khi truyền.
Với các chỉ dẫn về việc hoàn nguyên, xin xem mục Thận trọng đặc biệt trong tiêu hủy và các thao tác khác.
Các đối tượng đặc biệt
+ Bệnh nhân suy thận hoặc suy gan: Nên thận trọng khi dùng gemcitabin cho những bệnh nhân suy gan hoặc thận do không có đầy đủ thông tin từ các nghiên cứu lâm sàng để có thể khuyến cáo liều cụ thể cho những đối tượng bệnh nhân này (xem phần Cảnh báo và thận trọng và Dược động học).
+ Bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi): Gemcitabin được dung nạp tốt ở các bệnh nhân trên 65 tuổi. Không có bằng chứng cho rằng việc điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi là cần thiết ngoài sự điều chỉnh đã được khuyến cáo cho tất cả các bệnh nhân (xem phần Dược động học).
+ Bệnh nhân trẻ em (< 18 tuổi): Không khuyến cáo sử dụng gemcitabin cho trẻ em dưới 18 tuổi do không có đầy đủ dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn.

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào.

Những cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng
Thời gian truyền kéo dài và tăng tần suất liều đã được chứng minh làm tăng độc tính.
Độc tính trên hệ tạo máu
Gemcitabin có thể gây suy chức năng tủy xương thể hiện bởi chứng giảm bạch cầu hạt trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu.
Bệnh nhân sử dụng gemcitabin nên được theo dõi số lượng tiểu cầu, bạch cầu và bạch cầu hạt trước mỗi liều. Việc tạm ngưng hoặc điều chỉnh liều điều trị nên được cân nhắc khi phát hiện thấy tình trạng suy tủy xương do thuốc gây ra (xem phần Liều lượng và cách dùng). Tuy nhiên tình trạng suy tủy xương ngắn và thường không phải giảm liều và hiếm khi dẫn đến ngừng điều trị.
Công thức máu ngoại vi có thể tiếp tục giảm sau khi dừng điều trị gemcitabin. Ở những bệnh nhân bị suy chức năng tủy xương, nên thận trọng khi bắt đầu điều trị. Như với các điều trị gây độc tế bào khác, phải cân nhắc nguy cơ suy tủy xương tích lũy khi điều trị gemcitabin cùng với các hóa trị khác.
Suy gan và thận
Nên thận trọng khi dùng gemcitabin cho các bệnh nhân suy gan hoặc thận do không có đầy đủ thông tin từ các nghiên cứu lâm sàng để có thể khuyến cáo liều cụ thể cho những đối tượng bệnh nhân này (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Dùng gemcitabin ở các bệnh nhân có đồng thời di căn gan hoặc có tiền sử bệnh lý về viêm gan, nghiện rượu hoặc xơ gan có thể gây trầm trọng thêm tình trạng suy gan sẵn có.
Nên tiến hành đánh giá định kỳ cận lâm sàng chức năng thận và chức năng gan (gồm cả các xét nghiệm virút).
Dùng cùng lúc với xạ trị
Dùng cùng lúc với xạ trị (dùng cùng lúc hoặc cách nhau ≤ 7 ngày): Độc tính đã được báo cáo (chi tiết xin xem phần Tương tác và những khuyến cáo trong sử dụng).
Tiêm chủng ngừa vắc xin sống
Không khuyến cáo sử dụng vắc xin sốt vàng và vắc xin sống giảm độc lực cho những bệnh nhân điều trị với gemcitabie (xem phần Tương tác).
Hội chứng tổn thương não sau có khả năng phục hồi
Hội chứng tổn thương não sau có khả năng phục hồi (PRES) với những di chứng nghiêm trọng tiềm ẩn đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng gemcitabin đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc hóa trị khác. Tăng huyết áp cấp tính hoặc co giật đã được báo cáo ở hầu hết các bệnh nhân dùng gemtacitabin bị hội chứng tổn thương não sau có khả năng phục hồi, nhưng các triệu chứng khác như đau đầu, hôn mê, lú lẫn và mù cũng có thể xảy ra. Chụp cộng hưởng từ hạt nhân là phương pháp chẩn đoán tối ưu. Hội chứng tổn thương não sau có khả năng phục hồi có thể phục hồi bằng các biện pháp hỗ trợ thích hợp. Nếu hội chứng tổn thương não sau có khả năng phục hồi phát sinh trong quá trình điều trị, nên ngưng gemcitabin vĩnh viễn và thực hiện các biện pháp hỗ trợ, gồm kiểm soát huyết áp và chống co giật.
Tim mạch
Do có các nguy cơ rối loạn tim và/hoặc mạch máu khi dùng gemcitabin, phải thận trọng đặc biệt với những bệnh nhân từng có tiền sử biến cố tim mạch.
Hội chứng rò rỉ mao mạch
Hội chứng rò rỉ mao mạch đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng gemcitabin đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc hóa trị khác (xem phần Tác dụng không mong muốn). Tình trạng này thông thường có thể điều trị nếu được nhận biết sớm và xử trí thích hợp, nhưng đã có báo cáo về các trường hợp tử vong. Tình trạng này liên quan đến sự tăng tính thấm mao mạch toàn thân trong đó dịch và protein từ khoang nội mạch rò rỉ vào khoảng kẽ. Các đặc điểm lâm sàng bao gồm phù toàn thân, tăng cân, giảm albumin máu, hạ huyết áp nặng, suy thận cấp và phù phổi. Nên ngừng sử dụng gemcitabin và tiến hành các biện pháp hỗ trợ nếu hội chứng rò rỉ mao mạch phát sinh trong khi điều trị. Hội chứng rò rỉ mao mạch có thể xảy ra trong các chu kỳ sau và trong y văn thấy có liên quan với hội chứng nguy ngập hô hấp cấp ở người lớn.
Phổi
Các ảnh hưởng đến phổi, đôi khi nặng (như phù phổi, viêm phổi kẽ hoặc hội chứng nguy ngập hô hấp ở người lớn (ARDS)) đã được báo cáo liên quan tới điều trị gemcitabin. Nếu các ảnh hưởng này tiến triển, nên cân nhắc ngừng điều trị gemcitabin. Sử dụng sớm các biện pháp chăm sóc hỗ trợ có thể cải thiện được tình trạng này.
Thận
Hội chứng tan máu do ure máu cao
Các dấu hiệu lâm sàng liên quan với hội chứng tan máu do ure máu cao (HUS) hiếm khi được báo cáo (dữ liệu sau khi lưu hành) ở các bệnh nhân dùng gemcitabin (xem phần Tác dụng không mong muốn). HUS là một rối loạn có khả năng đe dọa tính mạng. Nên ngừng dùng gemcitabin khi có các dấu hiệu đầu tiên của bằng chứng cho thấy thiếu máu tan máu do bệnh lý vi mạch như haemoglobin giảm nhanh đồng thời với sự giảm tiểu cầu, tăng bilirubin huyết thanh, creatinin huyết thanh, nitrogen urê máu, hoặc LDH. Sự suy thận có thể không hồi phục khi ngừng liệu pháp điều trị và có thể cần phải tiến hành thẩm phân máu.
Khả năng sinh sản
Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản gemcitabin gây giảm sinh tinh trùng ở chuột đực (xem phần An toàn tiền lâm sàng). Vì vậy, nam giới đang bị điều trị với gemcitabin được khuyên là không nên có con trong khi điều trị và cho đến 6 tháng sau khi dừng điều trị và nên xin tư vấn về việc bảo quản lạnh tinh trùng trước khi điều trị bởi điều trị với gemcitabin có thể gây giảm khả năng sinh sản (xem phần Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
Natri
Gemzar 200 mg chứa 3,5 mg (< 1 mmol) natri mỗi lọ nên được xem như không chứa natri.
Gemzar 1000 mg chứa 17,5 mg (< 1 mmol) natri mỗi lọ nên được xem như không chứa natri.
Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Hiện chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc được thực hiện. Tuy nhiên gemcitabin đã được báo cáo là gây ra trạng thái ngủ gà mức độ từ nhẹ đến trung bình, đặc biệt khi sử dụng cùng với chất cồn. Bệnh nhân không được lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi xác định rõ rằng họ không bị buồn ngủ.
Thận trọng đặc biệt trong tiêu hủy và các thao tác khác
Xử lý
Phải tuân thủ những thận trọng an toàn thường quy với các thuốc kìm hãm tế bào khi pha chế và thải bỏ dung dịch tiêm truyền. Việc xử lý dung dịch tiêm truyền phải tiến hành trong hộp an toàn và nên sử dụng áo bảo vệ, găng tay. Nếu không có hộp an toàn, nên sử dụng thiết bị với mặt nạ và kính bảo vệ.
Nếu chế phẩm chạm vào mắt, có thể gây kích ứng nghiêm trọng. Nên rửa kỹ mắt ngay lập tức bằng nước. Nếu sự kích ứng kéo dài, nên tham khảo ý kiến bác sĩ. Nếu dung dịch bị đổ ra da, rửa kỹ da bằng nước.
Hướng dẫn cách hoàn nguyên (và pha loãng hơn nếu thực hiện)
Chỉ được hoàn nguyên bột pha tiêm gemcitabin vô khuẩn với dung dịch pha tiêm natri clorid 9 mg/mL (0,9%) (không có chất bảo quản). Dựa trên khả năng hòa tan, nồng độ tối đa của gemcitabin khi hoàn nguyên là 40 mg/mL. Tránh pha thuốc ở các nồng độ cao hơn 40 mg/ml vì có thể dẫn đến việc thuốc không được hòa tan hoàn toàn.
1. Sử dụng kỹ thuật vô trùng trong khi hoàn nguyên và khi pha loãng thêm để dùng theo đường truyền tĩnh mạch.
2. Để hoàn nguyên, thêm 5 mL dung dịch để pha tiêm natri clorid 9 mg/mL vô trùng (0,9%) và không có chất bảo quản vào lọ 200 mg hoặc thêm 25 mL dung dịch để pha tiêm natri clorid 9 mg/mL vô trùng (0,9%) và không có chất bảo quản vào lọ 1000 mg. Thể tích toàn bộ sau khi hoàn nguyên là 5,26 mL (lọ 200 mg) hoặc 26,3 mL (lọ 1000 mg). Sau khi pha loãng tạo ra nồng độ gemcitabin là 38 mg/mL, đã tính cả sự thay thế thể tích của bột đông khô. Lắc để hòa tan. Có thể pha loãng thêm với dung dịch vô trùng để pha tiêm natri clorid 9 mg/mL (0,9%) và không có chất bảo quản. Dung dịch hoàn nguyên trong, không màu đến màu vàng nhạt nhẹ.
3. Các sản phẩm dùng đường tiêm truyền nên được kiểm tra bằng mắt thường xem có các hạt nhỏ kết tủa và có đổi màu hay không trước khi sử dụng. Không sử dụng nếu quan sát thấy có các hạt nhỏ kết tủa.
Bất kỳ sản phẩm không sử dụng nào hoặc vật liệu thải bỏ đều phải được hủy theo yêu cầu địa phương.

Phụ nữ có thai
Không có đầy đủ dữ liệu về việc sử dụng gemcitabin ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu ở động vật cho thấy có độc tính trên khả năng sinh sản (xem phần An toàn tiền lâm sàng). Dựa trên các kết quả từ nghiên cứu trên động vật và cơ chế tác dụng của gemcitabin, không nên sử dụng hoạt chất này trong khi mang thai trừ khi thực sự cần thiết. Nên khuyên phụ nữ không được mang thai trong khi điều trị với gemcitabin và cảnh báo họ phải xin tư vấn thầy thuốc ngay lập tức nếu điều đó xảy ra.
Phụ nữ đang cho con bú
Không biết liệu gemcitabin có được bài tiết qua sữa mẹ hay không và không thể loại trừ những tác dụng có hại đối với trẻ đang bú mẹ. Nên tránh sử dụng gemcitabin trên phụ nữ đang cho con bú do các nguy hại tiềm tàng đối với trẻ.
Khả năng sinh sản
Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản, gemcitabin gây giảm tinh trùng ở chuột đực (xem phần An toàn tiền lâm sàng). Vì vậy, nam giới đang điều trị với gemcitabin được khuyên là không được có con trong khi điều trị và trong 6 tháng sau khi ngừng điều trị và nên xin tư vấn về việc bảo quản lạnh tinh trùng trước khi điều trị vì điều trị với gemcitabin có thể gây giảm khả năng sinh sản.

Gemcitabin làm tăng nồng độ/ tác dụng của bleomycin, fluorouracil, natalizumab, vắc xin (sống).
Gemcitabin làm giảm nồng độ/ tác dụng của vắc xin (bất hoạt), thuốc kháng vitamin K.
Trastuzumab làm tăng nồng độ/ tác dụng của gemcitabin.
Echinacea làm giảm nồng độ/ tác dụng của gemcitabin.
Xạ trị
Đồng thời (dùng cùng lúc hoặc cách nhau ≤ 7 ngày) – Độc tính liên quan với điều trị đa mô thức phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm liều gemcitabin, tần suất sử dụng, liều xạ trị, kỹ thuật dự định xạ trị, loại mô đích, và thể tích mô đích. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy gemcitabin có hoạt tính nhạy cảm với tia xạ. Trong một thử nghiệm đơn, dùng đồng thời gemcitabin liều 1.000 mg/m² đến 6 chu kỳ liên tiếp cùng với liệu pháp xạ trị ở ngực cho những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, độc tính nghiêm trọng đáng kể và viêm niêm mạc có khả năng đe dọa tính mạng, đặc biệt là viêm thực quản, và viêm phổi đã được quan sát thấy đặc biệt ở những bệnh nhân với thể tích xạ trị lớn [thể tích điều trị trung bình 4.795 cm³]. Các nghiên cứu tiếp theo cho thấy nên dùng gemcitabin liều thấp hơn khi dùng đồng thời cùng xạ trị thì độc tính có thể lường trước được, như một nghiên cứu pha II với bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, áp dụng xạ trị ở ngực với mức 66 Gy đồng thời với sử dụng gemcitabin (600 mg/m², bốn lần) và cisplatin (80 mg/m², 2 lần) trong 6 tuần. Chưa xác định được chế độ điều trị an toàn tối ưu của gemcitabin với liều xạ trị ở tất cả các loại ung thư.
Sử dụng không đồng thời (cách nhau > 7 ngày) – Phân tích dữ liệu không cho thấy bất kỳ sự tăng độc tính nào khi dùng gemcitabin nhiều hơn 7 ngày trước hoặc sau chiếu xạ, ngoài độc tính do chiếu xạ gây ra. Các dữ liệu cho thấy có thể bắt đầu dùng gemcitabin sau khi các ảnh hưởng cấp tính của chiếu xạ đã được giải quyết hoặc ít nhất 1 tuần sau chiếu xạ.
Đã có các báo cáo về những tổn thương do chiếu xạ trên các mô đích (như viêm thực quản, viêm ruột kết và viêm phổi) liên quan đến cả việc dùng đồng thời hoặc không đồng thời với gemcitabin.
Những vấn đề khác
Vắc xin sốt vàng và các vắc xin sống giảm độc lực khác không được khuyến cáo do nguy cơ toàn thân, có thể gây tử vong, bệnh tật, đặc biệt là ở các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch.

Không được trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác trừ các trường hợp đề cập trong mục Thận trọng đặc biệt trong tiêu hủy và các thao tác khác.

Các phản ứng bất lợi của thuốc được báo cáo phổ biến nhất liên quan đến điều trị với Gemzar bao gồm: buồn nôn kèm theo hoặc không kèm theo nôn, tăng enzym gan (AST/ALT) và phosphat kiềm, được báo cáo trong khoảng 60% bệnh nhân; tiểu đạm, tiểu máu được báo cáo trong khoảng 50% bệnh nhân; chứng khó thở được báo cáo trong 10-40% bệnh nhân (tỉ lệ cao nhất ở các bệnh nhân ung thư phổi); phát ban da dị ứng xảy ra trong khoảng 25% bệnh nhân và đi kèm với ngứa ở 10% bệnh nhân.
Tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng bất lợi bị tác động bởi liều dùng, tốc độ truyền và khoảng cách giữa các liều (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Các phản ứng bất lợi trong giới hạn liều là giảm số lượng tiểu cầu, bạch cầu và cầu hạt (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng
Tần suất được định nghĩa như sau: Rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥ 1/100 đến <1/10), không phổ biến (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm (< 1/10.000).
Loại và tần suất của các tác dụng không mong muốn trong bảng dưới đây dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng. Trong mỗi nhóm tần suất, tác dụng không mong muốn được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng.
- xem Bảng 4.






Sử dụng kết hợp trong ung thư vú
Tần suất của độc tính trên hệ tạo máu mức độ 3 và 4, đặc biệt là tỷ lệ giảm bạch cầu tăng lên khi dùng gemcitabin cùng với paclitaxel. Tuy nhiên, sự tăng các phản ứng bất lợi không liên quan đến sự tăng tỉ lệ nhiễm trùng hoặc các đợt xuất huyết. Mệt mỏi và sốt giảm bạch cầu xảy ra thường xuyên hơn khi dùng gemcitabin kết hợp với paclitaxel. Mệt mỏi không liên quan đến sự thiếu máu thường hồi phục sau chu kỳ đầu tiên.
- xem Bảng 5.



Sử dụng kết hợp trong ung thư bàng quang
- xem Bảng 6



Sử dụng kết hợp trong ung thư buồng trứng
- xem Bảng 7.



Bệnh thần kinh cảm giác cũng xảy ra nhiều hơn ở nhóm kết hợp so với nhóm dùng carboplatin đơn trị.

Các triệu chứng quá liều là ức chế tủy, loạn cảm, viêm niêm mạc, loét da, nổi mẫn và các triệu chứng nặng của tác dụng phụ.
Không có chất giải độc đặc hiệu khi dùng quá liều gemcitabin. Dùng các liều cao như 5.700 mg/m² truyền tĩnh mạch hơn 30 phút mỗi 2 tuần có thể chấp nhận được về mặt độc tính lâm sàng. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, bệnh nhân nên được theo dõi công thức máu thích hợp và dùng biện pháp hỗ trợ nếu cần thiết.

Lọ chưa mở: Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30°C.
Dung dịch hoàn nguyên: Độ ổn định lý hóa khi sử dụng đã được chứng minh trong 24 giờ ở 30°C.
Xét về khía cạnh vi sinh, sản phẩm nên được sử dụng ngay lập tức. Nếu không sử dụng ngay, thời gian và điều kiện bảo quản dung dịch hoàn nguyên trước khi sử dụng thuộc về trách nhiệm của người sử dụng và thường không được lâu hơn 24 giờ ở nhiệt độ không quá 30^oC.
Không được để dung dịch hoàn nguyên gemcitabin trong tủ lạnh vì có thể xảy ra kết tủa.

Hóa trị gây độc tế bào

L01BC05 - gemcitabine ; Belongs to the class of antimetabolites, pyrimidine analogues. Used in the treatment of cancer.