Gemzar Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: tương tự pyrimidin.
Mã ATC: L01BC05.
Hoạt tính độc tế bào trên canh cấy tế bào
Gemcitabin thể hiện tác dụng gây độc tế bào đáng kể đối với các tế bào khối u ở người và loài gặm nhấm. Tác dụng của nó đặc hiệu theo pha, như gemcitabin chủ yếu diệt các tế bào đang trải qua quá trình tổng hợp DNA (pha S) và trong một số trường hợp nhất định, ngăn chặn sự tiến triển của các tế bào tại những điểm tiếp giáp pha G1/S. Trong phòng thí nghiệm, tác dụng gây độc tế bào của gemcitabin phụ thuộc vào cả nồng độ và thời gian.
Hoạt tính chống khối u trong các mô hình tiền lâm sàng
Trong các mô hình động vật thí nghiệm, hoạt tính chống khối u của gemcitabin phụ thuộc vào chế độ dùng thuốc. Khi dùng gemcitabin hàng ngày, quan sát thấy tỉ lệ tử vong cao ở động vật nhưng hoạt tính chống khối u lại rất thấp. Tuy nhiên, nếu dùng gemcitabin mỗi 3 hoặc 4 ngày, có thể dùng ở các liều không gây chết với hoạt tính chống khối u đáng kể trên nhiều loại khối u ở chuột.
Cơ chế tác dụng
Chuyển hóa tế bào và cơ chế tác dụng: Gemcitabin (dFdC) là một chất chống chuyển hóa pyrimidin, được chuyển hóa trong tế bào bởi enzym nucleosid kinase tạo thành các nucleosid dạng diphosphat (dFdCDP) và triphosphat (dFdCTP) có hoạt tính. Hoạt tính độc tế bào của gemcitabin là do ức chế tổng hợp DNA qua 2 cơ chế tác dụng bởi dFdCDP và dFdCTP. Trước hết, dFdCDP ức chế enzym ribonucleotid reductase, là enzym duy nhất xúc tác các phản ứng tạo ra deoxynucleosid triphosphat (dCTP) để tổng hợp DNA. Sự ức chế enzym này bởi dFdCDP sẽ làm giảm nồng độ deoxynucleosid nói chung, đặc biệt là dCTP. Thứ hai là, dFdCTP cạnh tranh với dCTP để gắn vào DNA (tự tăng tiềm lực).
Tương tự như vậy, một lượng nhỏ gemcitabin cũng có thể gắn vào RNA. Như vậy, nồng độ nội bào của dCTP giảm sẽ làm cho việc gắn dFdCTP vào DNA dễ dàng hơn. DNA polymerase epsilon không thể loại bỏ gemcitabin và sửa chữa được chuỗi DNA đang phát triển. Sau khi gemcitabin gắn vào DNA, một nucleotid nữa gắn thêm vào chuỗi DNA đang phát triển. Sau khi gắn thêm nucleotid này, sự tổng hợp DNA thực sự bị ức chế hoàn toàn (khóa điểm kết thúc của chuỗi). Sau khi gắn vào DNA, gemcitabin thúc đẩy quá trình hủy diệt tế bào theo lập trình, được gọi là diệt tự nhiên.
Dữ liệu lâm sàng
Ung thư bàng quang
Một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III trên 405 bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào tiết niệu tiến triển hoặc di căn cho thấy không có sự khác nhau giữa 2 nhóm, nhóm dùng gemcitabin/cisplatin so với nhóm dùng methotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), về tỉ lệ sống trung vị (tương ứng 12,8 và 14,8 tháng, p = 0,547), thời gian đến khi bệnh tiến triển (tương ứng 7,4 và 7,6 tháng, p = 0,842) và tỉ lệ đáp ứng (tương ứng 49,4% và 45,7%, p = 0,512). Tuy nhiên, gemcitabin kết hợp với cisplatin có dự liệu độc tính khả quan hơn MVAC.
Ung thư tuyến tụy
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III trên 126 bệnh nhân mắc ung thư tuyến tụy tiến triển hoặc di căn, gemcitabin thể hiện tỉ lệ đáp ứng lâm sàng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với 5-fluorouracil (tương ứng 23,8% và 4,8%, p = 0,0022). Cũng quan sát thấy sự kéo dài thời gian u không tiến triển có ý nghĩa thống kê từ 0,9 đến 2,3 tháng (log-rank p < 0,0002) và kéo dài đáng kể thời gian sống trung vị từ 4,4 đến 5,7 tháng (log-rank p < 0,0024) ở những bệnh nhân điều trị gemcitabin so với những bệnh nhân điều trị 5-fluorouracil.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III trên 522 bệnh nhân mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn, không thể phẫu thuật được, gemcitabin kết hợp với cisplatin cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với cisplatin dùng đơn trị (tương ứng 31,0% và 12,0%, p < 0,0001). Sự kéo dài thời gian u không tiến triển có ý nghĩa thống kê từ 3,7 đến 5,6 tháng (log-rank p < 0,0012) và sự kéo dài thời gian sống trung vị từ 7,6 đến 9,1 tháng (log-rank p < 0,004) đã được quan sát thấy ở bệnh nhân điều trị bằng gemcitabin/cisplatin so với những bệnh nhân điều trị bằng cisplatin.
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III khác trên 135 bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn IIIB hoặc IV, sử dụng kết hợp gemcitabin với cisplatin cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với sự kết hợp cisplatin và etoposid (tương ứng 40,6% và 21,2%, p = 0,025). Sự kéo dài có ý nghĩa thống kê thời gian không tiến triển từ 4,3 đến 6,9 tháng (p = 0,014) đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân dùng gemcitabin/cisplatin so với các bệnh nhân điều trị với etoposid/cisplatin.
Trong cả hai nghiên cứu đều thấy rằng khả năng dung nạp là tương tự giữa hai nhóm điều trị.
Ung thư biểu mô buồng trứng
Một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III trên 356 bệnh nhân mắc ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển đã tái phát sau ít nhất 6 tháng sau khi kết thúc trị liệu platinum được chọn ngẫu nhiên để điều trị với gemcitabin và carboplatin (GCb), hoặc với carboplatin (Cb). Đã quan sát thấy sự kéo dài thời gian u không tiến triển có ý nghĩa thống kê từ 5,8 đến 8,6 tháng (log-rank p = 0,0038) ở các bệnh nhân điều trị GCb so với các bệnh nhân điều trị Cb. Sự khác nhau về tỉ lệ đáp ứng là 47,2% ở nhóm GCb so với 30,9% ở nhóm Cb (p = 0,0016) và thời gian sống trung vị là 18 tháng (GCb) so với 17,3 (Cb) (p = 0,73) ưu thế hơn ở nhóm GCb.
Ung thư vú
Một nghiên cứu ngẫu nghiên pha III trên 529 bệnh nhân với bệnh ung thư vú tái phát tại chỗ không thể phẫu thuật hoặc di căn, từng bị tái phát sau khi hóa trị hỗ trợ/tân hỗ trợ, gemcitabin kết hợp với paclitaxel cho thấy sự kéo dài thời gian đến khi ghi nhận u tiến triển có ý nghĩa thống kê từ 3,98 đến 6,14 tháng (log-rank p = 0,0002) ở những bệnh nhân điều trị với gemcitabin/paclitaxel so với những bệnh nhân điều trị paclitaxel. Sau 377 trường hợp tử vong, tỉ lệ sống còn toàn bộ là 18,6 tháng so với 15,8 tháng (log rank p = 0,0489, HR 0,82) ở những bệnh nhân điều trị gemcitabin/paclitaxel so sánh với những bệnh nhân điều trị paclitaxel và tỉ lệ đáp ứng toàn bộ tương ứng là 41,4% và 26,2% (p = 0,0002).