Zometa Dược lý

DƯỢC LỰC HỌC (PD)
Cơ chế tác dụng
Tăng calci máu ở bệnh ác tính và di căn xương từ khối u đặc: Acid zoledronic là thuốc có hiệu lực cao của nhóm bisphosphonat, tác dụng chủ yếu trên xương. Cho tới nay, acid zoledronic là một trong những chất ức chế mạnh nhất trên sự tiêu xương do hủy cốt bào.
Tác dụng chọn lọc của bisphosphonat trên xương dựa vào ái lực cao với chất khoáng của xương, nhưng vẫn còn chưa rõ cơ chế phân tử chính xác dẫn tới ức chế hoạt tính của hủy cốt bào. Trong các nghiên cứu dài hạn trên súc vật, acid zoledronic ức chế sự tiêu xương mà không tác động ngược tới sự tạo xương, sự khoáng hóa hoặc tới các đặc tính cơ học của xương.
Hơn nữa, vì là chất ức chế rất mạnh sự tiêu xương, acid zoledronic cũng có một số tính chất chống u, có thể tham gia vào điều trị có hiệu quả bệnh xương do di căn. Những đặc tính sau đây đã được chứng minh trong các nghiên cứu tiền lâm sàng:
- In vivo: Ức chế sự tiêu xương do hủy cốt bào, làm cho hủy cốt bào không hủy hoại được vi môi trường tủy xương; giúp môi trường này không còn thuận lợi cho sự sinh trưởng của tế bào u, có hoạt tính chống sinh mạch và giảm đau.
- In vitro: Ức chế sự tăng sinh của tạo cốt bào, kìm tế bào trực tiếp và có hoạt tính giúp sự chết theo chương trình trên tế bào u, tác dụng kìm tế bào hiệp đồng với các thuốc chống ung thư khác, hoạt tính chống dính/xâm lấn.
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC (PK)
Tiêm truyền trong 5 và 15 phút một liều và nhiều liều 2-4-8-16 mg acid zoledronic cho 64 bệnh nhân bị di căn xương đã cho thấy các dữ liệu về dược động học sau đây.
- Không có dữ liệu dược động học đối với acid zoledronic ở bệnh nhân có tăng calci máu.
- Sau khi bắt đầu truyền acid zoledronic, thấy các nồng độ thuốc trong huyết tương tăng nhanh, đạt đỉnh vào cuối thời gian truyền, tiếp theo là giảm nhanh tới < 10% của đỉnh sau 4 giờ và < 1% của đỉnh sau 24 giờ và sau đó là thời kỳ dài có nồng độ rất thấp không vượt quá 0,1% của đỉnh trước khi truyền lần thứ 2 vào ngày thứ 28.
Phân bố: Acid zoledronic có ái lực yếu với các thành phần tế bào của máu người, với tỉ số giữa nồng độ trung bình acid zoledronic của tế bào máu và huyết tương là 0,59, trong khoảng nồng độ acid zoledronic từ 30 ng/mL đến 5000 ng/mL. Sự gắn kết với protein huyết tương thấp, với phần không gắn chiếm khoảng 60% ở 2 ng/mL đến 77% ở 2000ng/mL acid zoledronic.
Chuyển dạng sinh học/Chuyển hóa: Acid zoledronic không được chuyển hóa và thuốc được đào thải nguyên vẹn qua thận. Acid zoledronic không ức chế in vitro các enzym P450 của người.
Thải trừ: Dùng theo đường tĩnh mạch, acid zoledronic được đào thải theo quá trình 3 pha: pha kép, biến mất nhanh khỏi đại tuần hoàn, với các thời gian bán thải t_½ alpha là 0,24 giờ và t_½ beta là 1,87 giờ, tiếp theo là pha đào thải kéo dài với t_½ gamma (thời gian bán thải cuối cùng) là 146 giờ. Không có tích lũy thuốc trong huyết tương sau nhiều liều thuốc dùng mỗi 28 ngày. Qua 24 giờ đầu tiên, có 39±16% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu, phần còn lại gắn chủ yếu vào mô xương. Từ mô xương, thuốc được phóng thích trở lại rất chậm vào đại tuần hoàn rồi thải qua thận. Độ thanh lọc toàn phần của cơ thể là 5,04±2,5 lít/giờ, không phụ thuộc liều.
Độ tuyến tính/phi tuyến tính: Dược động học của acid zoledronic là không phụ thuộc liều. Tăng thời gian truyền từ 5 tới 15 phút sẽ làm giảm 30% nồng độ acid zoledronic vào cuối thời gian truyền, nhưng không có ảnh hưởng tới diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ trong huyết tương so với thời gian (AUC).
Nhóm đối tượng đặc biệt
- Suy gan: Không có dữ liệu dược động học đối với acid zoledronic ở bệnh nhân suy gan. Acid zoledronic không ức chế in vitro các enzym P450 của người, cho thấy không có sự biến đổi sinh học và trong các nghiên cứu trên súc vật, tìm thấy < 3% liều dùng trong phân, chứng tỏ không có vai trò đáng kể của chức năng gan trong dược động học của acid zoledronic.
- Suy thận: Độ thanh lọc của acid zoledronic qua thận có tương quan với độ thanh lọc creatinin, độ thanh lọc qua thận của thuốc này là 75±33% độ thanh lọc creatinin, tính trung bình là 84±29 mL/phút (22-143 mL/phút) khi đo ở 64 bệnh nhân ung thư tham gia nghiên cứu.Phân tích theo nhóm cho thấy nếu bệnh nhân có Clcr là 50mL/phút (suy thận vừa), thì độ thanh lọc dự đoán của acid zoledronic tương ứng là 72% của một bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin (Clcr) là 84mL/phút. Chỉ có một ít dữ liệu dược động học về bệnh nhân suy thận nặng (Clcr < 30mL/phút). Không nên dùng Zometa cho bệnh nhân suy thận nặng (xem phần Cảnh báo).
- Ảnh hưởng của giới, tuổi và chủng tộc: Ba nghiên cứu dược động học được tiến hành ở bệnh nhân ung thư có di căn xương cho thấy không có ảnh hưởng giới tính, chủng tộc, tuổi tác (từ 38 đến 84 tuổi) và trọng lượng cơ thể đối với độ thanh thải toàn phần acid zoledronic.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Những kết quả thử nghiệm lâm sàng để phòng ngừa các biến cố có liên quan tới xương ở bệnh nhân có ung thư tiến triển liên quan xương
Zometa được so sánh với giả dược trong phòng ngừa các biến cố liên quan tới xương (SRE) ở các bệnh nhân người lớn mắc ung thư tuyến tiền liệt, bao gồm 214 nam giới dùng Zometa 4mg so với 208 nam giới dùng giả dược. Sau 15 tháng điều trị đầu tiên, có 186 bệnh nhân tiếp tục thêm 9 tháng, tổng cộng thời gian điều trị mù đôi là tới 24 tháng.
Zometa 4mg có ưu thế rõ rệt so với giả dược về tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 SRE (38% với Zometa 4mg so với 49% ở nhóm giả dược; p = 0,028), làm chậm thời gian trung bình cho đến xuất hiện SRE đầu tiên (488 ngày với Zometa 4mg so với 321 ngày ở nhóm giả dược; p = 0,009) và giảm tỷ lệ hàng năm của các biến cố trên mỗi bệnh nhân - tỷ lệ mắc bệnh xương (0,77 với Zometa 4mg so với 1,47 ở nhóm giả dược; p = 0,005). Phân tích đa biến cố cho thấy có giảm 36% nguy cơ phát triển SRE ở nhóm Zometa so với nhóm giả dược (p = 0,002). Đau được đo ở thời điềm bắt đầu nghiên cứu và định kỳ qua thử nghiệm này. Những bệnh nhân dùng Zometa ít bị tăng đau hơn bệnh nhân của nhóm giả dược, và các sự khác biệt đạt ý nghĩa ở các tháng 3, 9, 21 và 24. Nhóm Zometa có ít bệnh nhân bị gãy xương bệnh lý hơn so với nhóm giả dược. Tác dụng điều trị ít rõ rệt hơn, nếu dùng ở bệnh nhân có tổn thương nguyên bào. Các kết quả của hiệu lực được trình bày ở bảng 1.
Trong công trình nghiên cứu thứ 2, Zometa làm giảm số SRE và kéo dài thời gian trung bình đến lúc xuất hiện SRE qua hơn 2 tháng ở nhóm bệnh nhân người lớn mắc các u đặc khác liên quan đến xương và có thời gian sống sót chỉ có 6 tháng (134 bệnh nhân bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), 123 bệnh nhân với các u đặc khác được dùng Zometa so với 130 bệnh nhân NSCLC, 120 bệnh nhân u đặc khác được dùng giả dược). Sau 9 tháng đầu tiên điều trị, có 101 bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu kéo dài 12 tháng và có 26 người hoàn thành trọn quá trình 21 tháng. Kết quả: Zometa 4mg làm giảm tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE (39% với Zometa 4mg so với 48% ở nhóm giả dược; p = 0,039), làm chậm thời gian trung bình đến lúc xuất hiện SRE đầu tiên (236 ngày với Zometa 4mg so với 155 ngày ở nhóm giả dược; p = 0,009) và giảm tỷ lệ hàng năm của các biến cố trên mỗi bệnh nhân - tỷ lệ mắc bệnh xương (1,74 với Zometa 4mg so với 2,71 ở nhóm giả dược; p = 0,012). Phân tích đa biến cố cho thấy có giảm 30,7% nguy cơ phát triển SRE ở nhóm Zometa so với nhóm giả dược (p = 0,003). Tác dụng điều trị ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có vẻ kém hơn so với tác dụng ở bệnh nhân mắc các u đặc khác. Các kết quả về tính hiệu quả được trình bày ở bảng 2.






Trong thử nghiệm pha III thứ 3, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh Zometa 4mg với pamidronat 90 mg, có 1.122 bệnh nhân người lớn (564 Zometa 4mg, 558 pamidronat 90 mg) bị đa u tủy hoặc ung thư vú kèm ít nhất một tổn thương xương, được điều trị bằng 4 mg Zometa hoặc 90 mg pamidronat mỗi 3 tới 4 tuần lễ. Có 8 bệnh nhân được loại trừ khỏi phân tích tính hiệu quả do không tuân thủ thực hành lâm sàng tốt (GCP). Có 606 bệnh nhân được đưa vào giai đoạn mù đôi kéo dài 12 tháng. Tổng thời gian điều trị kéo dài tới 24 tháng. Các kết quả chứng minh là Zometa 4mg có hiệu quả ngang với 90 mg pamidronat trong dự phòng các biến cố liên quan tới xương (SRE). Các phân tích đa biến cố cho thấy có giảm rõ rệt nguy cơ là 16% (p = 0,030) ở bệnh nhân dùng Zometa 4mg. Các kết quả về tính hiệu quả được trình bày ở bảng 3.



Trong các thử nghiệm lâm sàng tiến hành trên bệnh nhân người lớn có di căn xương hoặc có tổn thương hủy xương, hồ sơ an toàn tổng quát giữa mọi nhóm điều trị (acid zoledronic 4 mg và pamidronat 90 mg và giả dược) là tương tự về loại và về độ nghiêm trọng.
Zometa cũng được nghiên cứu trong một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có kiểm chứng với giả dược ở 228 bệnh nhân người lớn bị di căn xương từ ung thư vú đã được xác nhận, để đánh giá hiệu quả của Zometa trên tỷ số tốc độ biến cố liên quan đến xương (SRE), được tính bằng tổng số các biến cố liên quan đến xương (không kể tăng calci máu và đã điều chỉnh gãy xương trước đó) chia cho toàn bộ giai đoạn nguy cơ. Bệnh nhân được dùng 4 mg Zometa hoặc giả dược mỗi 4 tuần trong 1 năm. Các bệnh nhân được phân phối đều nhau giữa nhóm dùng Zometa và nhóm dùng giả dược.
Tỷ số tốc độ các biến cố liên quan đến xương vào thời điểm 1 năm là 0,61, cho thấy là điều trị Zometa làm giảm tỷ lệ xuất hiện các biến cố liên quan đến xương là 39% so với giả dược (p=0,027). Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một biến cố liên quan đến xương (không kể tăng calci máu) là 29,8% ở nhóm dùng Zometa so với 49,6% ở nhóm dùng giả dược (p=0,003). Thời gian trung bình khởi phát biến cố liên quan đến xương đầu tiên không đạt được ở nhóm dùng Zometa vào cuối cuộc nghiên cứu và kéo dài đáng kể so với nhóm dùng giả dược (p=0,007). Zometa làm giảm nguy cơ các biến cố liên quan đến xương là 41% trong bảng phân tích đa biến cố (tỷ số nguy cơ = 0,59, p=0,019) so với giả dược.
Trong nhóm được điều trị bằng Zometa, giảm điểm số đau so với mức ban đầu (sử dụng Bảng liệt kê tóm tắt về đau - BPI) xảy ra từ 4 tuần trở đi và vào mỗi thời điểm sau đó trong suốt nghiên cứu, trong khi điểm số đau ở nhóm giả dược vẫn không thay đổi hoặc tăng lên so với mức ban đầu (Hình 1). Zometa đã ngăn cản điểm số đau xấu đi so với giả dược. Hơn nữa, 71,8% bệnh nhân được điều trị bằng Zometa so với 63,1% bệnh nhân dùng giả dược đã có biểu hiện cải thiện hoặc không thay đổi về điểm số đau theo thang điểm của ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group: Nhóm Hợp tác về Ung thư phương Đông) ở quan sát sau cùng.



Kết quả thử nghiệm lâm sàng trong điều trị tăng calci máu ở u ác tính (HCM)
Các nghiên cứu lâm sàng về tăng calci máu do bệnh ác tính (HCM) đã chứng minh là acid zoledronic có đặc tính làm giảm calci huyết thanh, giúp đào thải calci qua nước tiểu.
Để đánh giá các tác dụng của Zometa so với pamidronat 90 mg, kết quả của 2 nghiên cứu chủ chốt đa trung tâm ở bệnh nhân người lớn bị HCM đã được phối hợp với phân tích có hoạch định trước. Các kết quả cho thấy Zometa 4mg và 8mg đã vượt hơn hẳn về mặt thống kê so với pamidronat 90 mg về tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trong ngày thứ 7 và thứ 10. Có sự bình thường hóa nhanh hơn về nồng độ calci trong huyết thanh đã được điều chỉnh ở ngày 4 với Zometa 8mg và ở ngày 7 với Zometa 4mg và 8mg. Đã gặp những tỷ lệ đáp ứng sau đây trong bảng 4:



Thời gian trung bình để đạt tới nồng độ bình thường của calci máu là 4 ngày. Ở ngày 10, tỷ lệ đáp ứng là 87-88% với nhóm dùng Zometa so với 70% ở nhóm pamidronat 90 mg.
Thời gian trung bình để bị tái phát (tăng lại calci huyết thanh đã hiệu chỉnh bằng albumin tới nồng độ ≥ 2,9mmol/lít) là 30-40 ngày với bệnh nhân dùng Zometa so với 17 ngày với bệnh nhân dùng pamidronat 90 mg. Các kết quả với cả 2 loại liều Zometa đã cao hơn về mặt thống kê so với pamidronat 90 mg về thời gian tái phát. Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 loại liều Zometa.
Trong các thử nghiệm lâm sàng tiến hành trên bệnh nhân người lớn tăng calci máu do bệnh ung thư (HCM), hồ sơ an toàn tổng quát giữa 3 nhóm điều trị (tức acid zoledronic 4 mg và 8 mg và pamidronat 90 mg) tương tự với nhau về loại và về độ nghiêm trọng.
DỮ LIỆU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG
Các nghiên cứu về độc tính
Trong các nghiên cứu tiêm bolus, acid zoledronic dung nạp tốt khi tiêm dưới da chuột lớn và tiêm tĩnh mạch cho chó với các liều tới 0,02 mg/kg/ngày, dùng trong 4 tuần. Tiêm dưới da 0,001 mg/kg/ngày cho chuột lớn và tiêm tĩnh mạch 0,005 mg/kg một lần mỗi 2 đến 3 ngày cho chó, dùng đến 52 tuần, thấy thuốc cũng dung nạp tốt. Trong các nghiên cứu truyền tĩnh mạch, khả năng dung nạp thận đã được quan sát thấy ở chuột với liều lên đến 0,6 mg/kg và ở chó với liều 0,5 mg/kg nhưng khoảng cách liều là khác nhau.
Phát hiện thường xuyên nhất trong các nghiên cứu liều lặp lại gồm tăng xương xốp xơ phát trong phần hành xương của xương dài ở động vật đang phát triển, tìm thấy ở hầu hết các mức liều. Phát hiện này phản ánh hoạt động ngăn cản quá trình hủy xương của các chất.
Thận được xác định là cơ quan đích lớn đối với độc tính trong các nghiên cứu tiêm acid zoledronic. Trong các nghiên cứu truyền tĩnh mạch, khả năng dung nạp ở thận được thấy ở chuột trong 6 lần truyền tĩnh mạch liều lên đến 0,6 mg/kg ở khoảng cách liều 3 ngày, trong khi đó ở chó, có dung nạp với 5 lần truyền tĩnh mạch liều 0,25 mg/kg ở khoảng cách liều 2-3 tuần.
Độc tính với sự sinh sản
Các nghiên cứu gây quái thai được thực hiện ở 2 loài, cả 2 đều tiêm acid zoledronic dưới da. Quái thai được quan sát thấy ở chuột với liều ≥ 0,2 mg/kg/ngày và được biểu hiện ra bên ngoài, các dị tật ở nội tạng và xương. Khó sinh được quan sát thấy trong thử nghiệm trên chuột ở liều thấp nhất (0,01 mg/kg/ngày).
Không quan sát thấy quái thai hoặc các tác động lên phôi/thai ở thỏ, mặc dù độc tính cho vật mẹ được thấy ở liều 0,1 mg/kg/ngày. Các tác động bất lợi lên thú mẹ có liên quan và có thể được gây ra bởi tình trạng hạ calci máu do thuốc.
Độc tính gây biến dị
Acid zoledronic không gây biến dị gen trong các thử nghiệm gây biến dị in vitro và in vivo.
Độc tính gây ung thư
Trong các nghiên cứu dùng đường uống về độc tính gây ung thư ở động vật gặm nhấm, acid zoledronic cho thấy không có khả năng gây ung thư.