Cyramza

Thành phần tá dược: L-histidine, L-histidine monohydrochloride, glycine, natri chloride, polysobate 80, nước pha tiêm.
Dạng bào chế: Dung dịch đậm đặc để pha dung dịch truyền (dung dịch đậm đặc vô khuẩn). Chất lỏng trong suốt đến trắng đục và không màu đến màu hơi vàng không có tiểu phân lạ có thể nhìn thấy bằng mắt thường.

Nhóm dược lý điều trị: Thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng, mã ATC: L01XC21.
Cơ chế tác dụng
Yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu người (VEGF) Receptor 2 là tác nhân trung gian chính trong sự hình thành mạch. Ramucirumab là một kháng thể đơn dòng nhắm đích mà cụ thể là gắn vào VEGF Receptor 2 và chặn sự gắn kết của VEGF-A, VEGF-C, và VEGF-D. Nhờ vậy, ramucirumab ức chế sự kích hoạt phối tử của VEGF Receptor 2 và các thành phần tín hiệu sau đó, bao gồm enzym p44/p42 protein kinases hoạt hóa mitogen, trung hòa sự tăng sinh do các phối tử và sự di chuyển của tế bào nội mô của con người.
Tính an toàn và hiệu quả lâm sàng
Ung thư dạ dày:
RAINBOW
RAINBOW, một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên trên phạm vi toàn cầu, nghiên cứu Cyramza kết hợp paclitaxel kiểm chứng với giả dược kết hợp paclitaxel, đã được thực hiện trên 665 bệnh nhân ung thư dạ dày tái phát tại chỗ và không thể phẫu thuật hoặc di căn (bao gồm cả ung thư biểu mô tuyến GEJ) sau khi đã được hóa trị bởi phác đồ chứa platinum- và fluoropyrimidine, cùng hoặc không cùng anthracycline. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống còn toàn bộ (OS) và tiêu chí phụ là thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR). Bệnh nhân được lựa chọn phải có bệnh tiến triển trong quá trình hoặc trong vòng 4 tháng sau liều cuối cùng của điều trị bước một và tình trạng sức khỏe ECOG PS 0-1. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 dùng Cyramza kết hợp paclitaxel (n=330) hoặc giả dược kết hợp paclitaxel (n=335). Sự ngẫu nhiên này là ngẫu nhiên về mặt địa lý, thời gian tiến triển từ lúc bắt đầu điều trị bước một (< 6 tháng so với ≥ 6 tháng) và mức độ bệnh. Cyramza liều 8 mg/kg hoặc giả dược được chỉ định truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần (vào ngày 1 và ngày 15) của chu kỳ 28 ngày. Paclitaxel liều 80 mg/m² được chỉ định truyền tĩnh mạch vào ngày 1, 8, và 15 của chu kỳ 28 ngày.
Phần lớn (75%) bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong nghiên cứu trước đó đã dùng trị liệu phối hợp platinum và fluoropyrimidine không có anthracycline. Phần còn lại (25%) trước đó đã dùng trị liệu phối hợp platinum và fluoropyrimidine có anthracycline. Hai phần ba số bệnh nhân đã từng có bệnh tiến triển trong khi vẫn đang điều trị bước một (66,8%). Nhân khẩu học cơ bản của bệnh nhân và đặc tính bệnh học nhìn chung là cân bằng giữa các nhóm: tuổi trung bình là 61 tuổi; 71% số bệnh nhân là nam; 61% số bệnh nhân là người da trắng; 35% là người Châu Á; Tình trạng sức khỏe ECOG là 0 ở 39% số bệnh nhân, 1 ở 61% số bệnh nhân; 81% số bệnh nhân có bệnh có thể đánh giá được và 79% mắc ung thư dạ dày; 21% có ung thư biểu mô tuyến GEJ. Phần lớn bệnh nhân (76%) có bệnh tiến triển trong vòng 6 tháng từ lúc bắt đầu điều trị bước một. Thời gian điều trị trung vị của những bệnh nhân điều trị bằng Cyramza kết hợp paclitaxel là 19 tuần, và thời gian điều trị trung vị của những bệnh nhân điều trị bằng giả dược kết hợp với paclitaxel là 12 tuần. Cường độ liều trung bình tương đối của Cyramza là 98,6% và của giả dược là 99,6%. Cường độ liều trung bình tương đối của paclitaxel là 87,7% ở nhóm Cyramza kết hợp paclitaxel và 93,2% ở nhóm giả dược kết hợp paclitaxel. Một tỷ lệ phần trăm tương tự số bệnh nhân ngừng điều trị do các tác dụng không mong muốn: 12% số bệnh nhân điều trị bằng Cyramza kết hợp paclitaxel so với 11% số bệnh nhân điều trị bằng giả dược kết hợp với paclitaxel. Liệu pháp điều trị chống ung thư toàn diện sau khi ngừng điều trị đã được chỉ định cho 47,9% bệnh nhân dùng Cyramza kết hợp paclitaxel và 46,0% bệnh nhân dùng giả dược kết hợp paclitaxel.
Thời gian sống còn toàn bộ được cải thiện rõ rệt có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân dùng Cyramza kết hợp paclitaxel so với những bệnh nhân dùng giả dược kết hợp paclitaxel (tỷ số nguy cơ HR 0,807; 95% CI: 0,678 đến 0,962; p=0,0169). Có sự tăng hơn về thời gian sống trung vị 2,3 tháng ở nhóm dùng Cyramza kết hợp với paclitaxel: 9,63 tháng ở nhóm dùng Cyramza kết hợp với paclitaxel và 7,36 tháng ở nhóm dùng giả dược kết hợp paclitaxel.
Thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) được cải thiện đáng kể ở nhóm bệnh nhân dùng Cyramza kết hợp paclitaxel so với những bệnh nhân dùng giả dược kết hợp paclitaxel (HR 0,635; 95% CI: 0,536 đến 0,752; p<0,0001). Có sự tăng PFS trung vị nhiều hơn 1,5 tháng ở nhóm Cyramza kết hợp paclitaxel: 4,4 tháng ở nhóm Cyramza kết hợp paclitaxel so với 2,9 tháng ở những bệnh nhân dùng giả dược kết hợp paclitaxel. Tỷ lệ đáp ứng khách quan [ORR (đáp ứng hoàn toàn [CR] + đáp ứng một phần [PR])] được cải thiện đáng kể ở những bệnh nhân dùng Cyramza kết hợp paclitaxel so với những bệnh nhân dùng giả dược kết hợp paclitaxel (tỷ lệ 2,140; 95% CI: 1,499 đến 3,160; p=0,0001). ORR của nhóm Cyramza kết hợp paclitaxel là 27,9% và của nhóm giả dược kết hợp paclitaxel là 16,1%.
Sự cải thiện về OS và PFS được quan sát thấy một cách hằng định ở những phân nhóm định trước về tuổi, giới tính, chủng tộc và trong hầu hết các phân nhóm định trước khác. Các kết quả về hiệu quả được trình bày ở Bảng 1.
- xem Bảng 1, Hình 1 & 2









REGARD
REGARD, một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm của Cyramza kết hợp với các biện pháp chăm sóc lâm sàng tốt nhất (BSC) so với giả dược kết hợp với BSC, đã được thực hiện trên 355 bệnh nhân ung thư dạ dày tái phát tại chỗ và không thể phẫu thuật hoặc di căn (bao gồm cả ung thư biểu mô tuyến đoạn tiếp nối dạ dày thực quản GEJ) sau khi đã dùng liệu pháp hóa trị trong đó chứa platinum và fluoropyrimidine. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống còn toàn bộ (OS) và tiêu chí đánh giá phụ là thời gian sống bệnh không tiến triển. Bệnh nhân được lựa chọn phải đang có bệnh tiến triển trong quá trình hoặc trong vòng 4 tháng sau liều cuối cùng của điều trị bước một cho ung thư di căn, hoặc trong quá trình điều trị hỗ trợ hoặc trong vòng 6 tháng sau liều điều trị hỗ trợ cuối cùng, và có ECOG PS 0-1. Để được chọn tham gia nghiên cứu này, bệnh nhân phải có bilirubin toàn phần ≤ 1,5 mg/dL và AST và ALT ≤ 3 lần ULN, hoặc ≤ 5 lần ULN nếu có di căn đến gan.
Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 truyền tĩnh mạch Cyramza 8 mg/kg (n= 238) hoặc giả dược (n=117) mỗi hai tuần. Sự ngẫu nhiên này được phân tầng bởi mức độ giảm cân trong vòng 3 tháng (≥ 10% so với < 10%), vùng giải phẫu, và vị trí của khối u ban đầu (dạ dày so với đoạn tiếp giáp dạ dày thực quản GEJ). Đặc điểm cơ bản về nhân khẩu và bệnh tật là cân bằng. ECOG PS là 1 ở 72% số bệnh nhân. REGARD không tuyển chọn bệnh nhân nào xơ gan có Child-Pugh B hoặc C. 11% số bệnh nhân điều trị Cyramza và 6% số bệnh nhân điều trị giả dược đã ngừng điều trị do tác dụng không mong muốn. Thời gian sống còn toàn bộ được cải thiện đáng kể ở những bệnh nhân điều trị Cyramza so với những bệnh nhân dùng giả dược (tỷ số nguy cơ [HR] 0,776; 95% CI: 0,603 đến 0,998; p=0,0473), tương đương với việc giảm 22% nguy cơ tử vong và tăng thời gian sống trung vị đến 5,2 tháng khi dùng Cyramza so với 3,8 tháng khi dùng giả dược. Thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) cũng được cải thiện đáng kể ở những bệnh nhân dùng Cyramza so với những bệnh nhân dùng giả dược (HR 0,483; 95% CI: 0,376 đến 0,620; p<0,0001), tương đương với việc giảm được 52% nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong và tăng PFS trung vị 2,1 tháng với Cyramza so với 1,3 tháng với giả dược. Các kết quả về hiệu quả của thuốc được trình bày trong Bảng 2.
- xem Bảng 2 & Hình 3






Dựa trên dữ liệu hạn chế từ những bệnh nhân trong nghiên cứu REGARD có ung thư dạ dày HER2 dương tính hoặc ung thư biểu mô tuyến GEJ và những bệnh nhân trước đó đã được điều trị bằng trastuzumab (trong nghiên cứu RAINBOW), người ta cho rằng không chắc Cyramza có tác dụng bất lợi hoặc không có tác dụng đến những bệnh nhân ung thư dạ dày có HER2 dương tính. Phân tích sau đó các phân nhóm không được phân lớp từ những bệnh nhân của nghiên cứu RAINBOW trước đó đã điều trị với trastuzumab (n= 39) cho thấy lợi ích sống còn ở những bệnh nhân này (HR 0,679, 95% CI: 0,327, 1,419) và đã chứng minh được lợi ích của thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) (HR 0,399, 95% CI: 0,194, 0,822).
Ung thư đại trực tràng
RAISE
RAISE là một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, toàn cầu sử dụng Cyramza kết hợp FOLFIRI kiểm chứng với giả dược kết hợp với FOLFIRI, ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn, đã có bệnh tiến triển trong hoặc sau điều trị bước một bằng bevacizumab, oxaliplatin, và một thuốc nhóm fluoropyrimidine. Bệnh nhân phải có ECOG PS 0 hoặc 1 và có bệnh tiến triển trong vòng 6 tháng kể từ liều cuối cùng của trị liệu bước một. Bệnh nhân phải có chức năng gan, thận và khả năng đông máu đạt tiêu chuẩn. Bệnh nhân có tiền sử bệnh di truyền không kiểm soát được hoặc đã từng bị chảy máu hoặc huyết khối, gần đây bị chảy máu nặng (mức độ ≥ 3) hoặc đã từng bị huyết khối động mạch (ATE) trong vòng 12 tháng trước khi được điều trị ngẫu nhiên đều bị loại khỏi nghiên cứu. Bệnh nhân cũng bị loại nếu họ đã từng trải qua bất kỳ: huyết khối động mạch (ATE), tăng huyết áp độ 4, protein niệu độ 3, xuất huyết độ 3-4, hoặc thủng ruột trong quá trình điều trị bước một bằng bevacizumab.
Tổng số 1.072 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (1:1) dùng hoặc Cyramza (n=536) liều 8 mg/kg hoặc giả dược (n=536) kết hợp với FOLFIRI. Tất cả các thuốc đều được truyền tĩnh mạch. Chế độ liều FOLFIRI như sau: irinotecan 180 mg/m² truyền trong hơn 90 phút và folinic acid 400 mg/m², dùng đồng thời trong vòng hơn 120 phút; tiếp đó tiêm nhanh 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² trong hơn 2 đến 4 phút; tiếp tục truyền sau đó 5-FU 2.400 mg/m² truyền liên tục trong hơn 46 đến 48 giờ. Chu trình điều trị của cả hai nhóm này được lặp lại mỗi 2 tuần. Bệnh nhân phải ngừng điều trị một hoặc nhiều thành phần thuốc của liệu trình do tác dụng không mong muốn được cho phép tiếp tục điều trị với các thuốc khác cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không chịu đựng được độc tính. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống còn toàn bộ (OS) và tiêu chí phụ là thời gian sống bệnh không tiến triển, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và chất lượng của cuộc sống (QoL) được đo bằng bảng câu hỏi của tổ chức Châu Âu về nghiên cứu và điều trị ung thư (EORTC) QLQ-C30. Sự ngẫu nhiên được phân chia theo vùng địa lý, tình trạng khối u KRAS (đột biến hoặc đơn thuần), và thời gian đến khi tiến triển bệnh (TTP) sau khi bắt đầu điều trị bước một (< 6 tháng so với ≥ 6 tháng).
Đặc điểm nhân khẩu học và tình trạng ban đầu của quần thể bệnh nhân dự định điều trị là tương đương nhau giữa các nhóm điều trị. Tuổi trung bình là 62 tuổi và 40% số bệnh nhân ≥ 65 tuổi; 57% số bệnh nhân là nam; 76% số bệnh nhân là người da trắng; 20% là người Châu Á; 49% số bệnh nhân có ECOG PS 0; 49% bệnh nhân có khối u KRAS đột biến; và 24% số bệnh nhân có thời gian đến khi tiến triển bệnh (TTP) < 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị bước một. Liệu pháp điều trị chống ung thư toàn diện sau khi chấm dứt điều trị đã được chỉ định cho 54% bệnh nhân dùng Cyramza kết hợp FOLFIRI và 56% bệnh nhân dùng giả dược kết hợp FOLFIRI.
Thời gian sống còn toàn bộ được cải thiện có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân dùng Cyramza kết hợp FOLFIRI so với những bệnh nhân dùng giả dược kết hợp FOLFIRI (HR 0,844; 95% CI: 0,730 đến 0,976; p=0,0219). Có sự tăng thời gian sống trung vị nhiều hơn 1,6 tháng ở nhóm dùng Cyramza kết hợp FOLFIRI: 13,3 tháng ở nhóm dùng Cyramza kết hợp FOLFIRI và 11,7 tháng ở nhóm dùng giả dược kết hợp FOLFIRI.
Thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) cũng được cải thiện có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân dùng Cyramza kết hợp FOLFIRI so với nhóm dùng giả dược kết hợp FOLFIRI (HR 0,793; 95% CI: 0,697 đến 0,903; p=0,0005). Có tăng về trung bình PFS hơn 1,2 tháng ở nhóm dùng Cyramza kết hợp FOLFIRI: 5,7 tháng ở nhóm dùng Cyramza kết hợp FOLFIRI và 4,5 tháng ở nhóm dùng giả dược kết hợp FOLFIRI. Các kết quả về hiệu quả được trình bày trong Bảng 3 và Hình 4 và 5.
Các phân tích tiền phân loại về thời gian sống còn toàn bộ (OS) và thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) bởi các yếu tố phân lớp đã được thực hiện. Tỷ số nguy cơ của OS là 0,82 (95% CI: 0,67 đến 1,0) ở những bệnh nhân có khối u KRAS đơn thuần, và 0,89 (95% CI: 0,73 đến 1,09) ở những bệnh nhân có khối u KRAS đột biến. Đối với những bệnh nhân có thời gian đến khi bệnh tiến triển (TTP) ≥ 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị bước một, tỷ số nguy cơ của OS là 0,86 (95% CI: 0,73 đến 1,01), và 0,86 (95% CI: 0,64 đến 1,13) ở những bệnh nhân có TTP < 6 tháng sau khi bắt đầu điều trị bước một. Các phân tích tiền phân loại phân nhóm phụ cho cả PFS và OS theo tuổi (< 65 và ≥ 65 tuổi), giới tính, chủng tộc, ECOG PS (0 hoặc ≥ 1), số cơ quan liên quan, chỉ di căn gan, vị trí của khối u ban đầu (ruột hay trực tràng), nồng độ CEA (< 200 μg/L, ≥ 200 μg/L), tất cả cho thấy hiệu quả điều trị cao hơn ở nhóm điều trị Cyramza kết hợp FOLFIRI so với giả dược kết hợp FOLFIRI. 32 trong số 33 phân tích tiền phân loại phân nhóm về OS, tỷ số nguy cơ < 1,0. Có một phân nhóm có tỷ số nguy cơ (HR) > 1 là những bệnh nhân tiến triển từ lúc bắt đầu điều trị bước một bằng bevacizumab < 3 tháng (HR 1,02 [95% CI: 0,68 đến 1,55]). Phân nhóm phụ này là một nhóm có thể coi là mắc bệnh nặng mà tương đối khó để điều trị bước một. Trong cả hai nhóm điều trị, bệnh nhân đã từng bị giảm bạch cầu trung tính có thời gian OS trung bình dài hơn so với những bệnh nhân chưa từng bị. Thời gian OS trung vị ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính ở bất cứ độ nào của nhóm dùng ramucirumab (16,1 tháng) đều cao hơn ở so với nhóm dùng giả dược (12,6 tháng). OS trung vị ở những bệnh nhân chưa từng bị giảm bạch cầu là 10,7 tháng ở cả hai nhóm.
- xem Bảng 3, Hình 4 & 5









Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) tương tự trong cả hai nhóm điều trị (13,4% so với 12,5%, tương ứng với ramucirumab kết hợp với FOLFIRI so với giả dược kết hợp với FOLFIRI). Tỷ lệ khống chế bệnh (đáp ứng hoàn toàn cộng với đáp ứng một phần cộng với bệnh ổn định) cao hơn ở nhóm những bệnh nhân dùng ramucirumab kết hợp FOLFIRI so với nhóm giả dược kết hợp FOLFIRI (tương ứng là 74,1% so với 68,8%). Về EORTC QLQ-C30, nhóm những bệnh nhân dùng ramucirumab kết hợp FOLFIRI được báo cáo có sự giảm nhẹ QoL so với nhóm giả dược kết hợp FOLFIRI ở hầu hết các chỉ số đo. Đã có các báo cáo về một vài sự khác biệt giữa các nhóm sau tháng đầu tiên điều trị.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN)
REVEL
REVEL, một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên của Cyramza kết hợp với docetaxel so với giả dược kết hợp với docetaxel, đã được thực hiện trên 1.253 bệnh nhân mắc UTPKTBN tiến triển tại chỗ hoặc di căn vảy hoặc không vảy có bệnh tiến triển trong hoặc sau một trị liệu platinum. Tiêu chí chính là thời gian sống còn toàn bộ (OS). Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với tỷ lệ 1:1 dùng Cyramza kết hợp với docetaxel (n=628) hoặc giả dược kết hợp với docetaxel (n=625). Sự ngẫu nhiên được phân loại bởi vùng địa lý, giới tính, trước duy trì, và ECOG PS. Cyramza liều 10 mg/kg hoặc giả dược và docetaxel liều 75 mg/m² được chỉ định truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày. Các vùng ở Đông Á được chỉ định liều docetaxel thấp hơn là 60 mg/m² mỗi 21 ngày. Bệnh nhân gần đây bị bệnh phổi, tiêu hóa nặng hoặc chảy máu hậu phẫu, có biểu hiện xuất huyết thần kinh trung ương, có khối u ở đường hô hấp chính hoặc mạch máu, bọt khí trong khối u, và tiền sử xuất huyết đáng kể hoặc rối loạn huyết khối không kiểm soát được đều bị loại trừ. Những bệnh nhân có điều trị bất kỳ thuốc chống đông máu nào và/hoặc điều trị bệnh mạn tính bằng các thuốc chống viêm không steroid hoặc các tác nhân kháng tiểu cầu khác hoặc những bệnh nhân di căn thần kinh trung ương/não không ổn định về mặt lâm sàng không được điều trị cũng đều bị loại trừ. Cho phép sử dụng aspirin với liều đến 325 mg/ngày (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Một số lượng hạn chế bệnh nhân không phải da trắng, đặc biệt bệnh nhân da đen (2,6%) được tham gia. Vì thế, kinh nghiệm sử dụng phối hợp ramucirumab và docetaxel ở những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn cũng như những bệnh nhân suy thận, bệnh tim mạch hoặc béo phì còn hạn chế.
Đặc điểm nhân khẩu học và tình trạng bệnh ban đầu của bệnh nhân nhìn chung là tương đương giữa các nhóm điều trị: Tuổi trung bình là 62 tuổi; 67% số bệnh nhân là nam; 82% số bệnh nhân là người da trắng; 13% số bệnh nhân là người Châu Á; 32% số bệnh nhân có ECOG PS 0, 67% số bệnh nhân có ECOG PS 1; 73% số bệnh nhân có mô tế bào không vảy và 26% số bệnh nhân có mô tế bào vảy. Các liệu pháp điều trị phổ biến nhất trước đó là pemetrexed (38%), gemcitabine (25%), taxane (24%), và bevacizumab (14%); 22% số bệnh nhân trước đó đã điều trị duy trì. Thời gian điều trị docetaxel trung vị là 14,1 tuần ở nhóm ramucirumab kết hợp docetaxel (nhận được trung bình 4,0 lần truyền) và 12,0 tuần ở nhóm giả dược kết hợp docetaxel (nhận được trung bình 4,0 lần truyền).
Thời gian sống còn toàn bộ được cải thiện có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân dùng Cyramza kết hợp docetaxel so với những bệnh nhân dùng giả dược kết hợp docetaxel (HR 0,857; 95% CI: 0,751 đến 0,979; p=0,024). Có sự tăng thời gian sống trung vị nhiều hơn 1,4 tháng ở nhóm dùng Cyramza kết hợp docetaxel: 10,5 tháng ở nhóm dùng Cyramza kết hợp docetaxel và 9,1 tháng ở nhóm dùng giả dược kết hợp docetaxel. Thời gian sống bệnh không tiến triển cũng được cải thiện có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân dùng Cyramza kết hợp docetaxel so với nhóm dùng giả dược kết hợp docetaxel (HR 0,762; 95% CI: 0,677 đến 0,859; p<0,001). Có tăng về trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) hơn 1,5 tháng ở nhóm dùng Cyramza kết hợp docetaxel: 4,5 tháng ở nhóm dùng Cyramza kết hợp docetaxel và 3 tháng ở nhóm dùng giả dược kết hợp docetaxel. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được cải thiện đáng kể ở những bệnh nhân dùng Cyramza kết hợp docetaxel so với giả dược kết hợp với docetaxel (22,9% so với 13,6%, p<0,001). Phân tích QoL chính cho thấy thời gian đến khi suy giảm các điểm số cho tất cả các thang điểm triệu chứng ung thư phổi là tương tự nhau giữa hai nhóm điều trị.
Đã ghi nhận có sự cải thiện về thời gian sống còn toàn bộ (OS) và thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) một cách hằng định (ramucirumab kết hợp với docetaxel so với giả dược kết hợp với docetaxel) ở những phân nhóm quan trọng. Các kết quả OS của các phân nhóm như sau: mô học không vảy (tỷ số nguy cơ (HR) 0,83; 95% CI: 0,71 đến 0,97; OS trung bình [mOS]: 11,1 so với 9,7 tháng) và mô tế bào vảy (HR 0,88; 95% CI: 0,69 đến 1,13; mOS: 9,5 so với 8,2 tháng); bệnh nhân trước đó đã điều trị duy trì (HR 0,69; 95% CI: 0,51 đến 0,93; mOS: 14,4 so với 10,4 tháng); thời gian từ lúc bắt đầu điều trị trước đó < 9 tháng (HR 0,75; 95% CI: 0,64 đến 0,88; mOS: 9,3 so với 7,0 tháng); bệnh nhân < 65 tuổi (HR 0,74, 95% CI: 0,62, 0,87; mOS: 11,3 so với 8,9 tháng). Đã ghi nhận xu hướng ít hiệu quả hơn khi tuổi càng tăng ở những bệnh nhân điều trị ramucirumab kết hợp docetaxel cho điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn có sự tiến triển bệnh sau hóa trị liệu bằng platinum (xem phần Dược lực học). Không ghi nhận thấy sự khác biệt về mặt hiệu quả giữa các nhóm điều trị ở những phân nhóm có bệnh nhân ≥ 65 tuổi (OS HR 1,10, 95% CI: 0,89, 1,36; OS trung bình [mOS]: 9,2 so với 9,3 tháng, xem phần Cảnh báo và thận trọng), bệnh nhân trước đó đã điều trị bằng taxanes (HR 0,81; 95% CI: 0,62 đến 1,07; mOS 10,8 so với 10,4 tháng) và với những bệnh nhân mà thời gian bắt đầu điều trị trước đó ≥ 9 tháng (HR 0,95; 95% CI: 0,75 đến 1,2; mOS: 13,7 so với 13,3 tháng). Các kết quả về hiệu quả được trình bày trong Bảng 4.
- xem Bảng 4, Hình 6 & 7









Bệnh nhân có điểm số ECOG ≥ 2 bị loại khỏi các nghiên cứu then chốt trong tất cả các chỉ định, vì thế tính an toàn và hiệu quả của Cyramza ở những bệnh nhân này chưa được biết đến.
Tính sinh miễn dịch
Bệnh nhân ở hai nghiên cứu pha 3, RAINBOW và REGARD được kiểm tra ở nhiều thời điểm về các kháng thể kháng thuốc (ADAs). Các mẫu được kiểm tra từ 956 bệnh nhân: 527 bệnh nhân điều trị ramucirumab và 429 bệnh nhân điều trị đối chứng. 11 (2,2%) bệnh nhân điều trị ramucirumab và 2 (0,5%) bệnh nhân điều trị đối chứng có ADAs. Không có bệnh nhân ADAs nào mắc IRR (phản ứng liên quan đến truyền thuốc). Không có bệnh nhân nào có kháng thể trung hòa ramucirumab. Không có đủ dữ liệu để đánh giá tác động của ADAs đến tính hiệu quả hoặc an toàn của ramucirumab.
Nhóm bệnh nhân nhi
Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu đã chấp thuận miễn nộp kết quả nghiên cứu Cyramza cho tất cả các phân nhóm bệnh nhân nhi mắc ung thư biểu mô tuyến dạ dày, ung thư biểu mô tuyến đại tràng và trực tràng và ung thư phổi (xem phần Liều lượng và cách dùng để biết thông tin về việc sử dụng trên bệnh nhân nhi).

Với chế độ liều 8 mg/kg mỗi 2 tuần, giá trị trung bình C_min của ramucirumab trong huyết thanh của những bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển tương ứng là 49,5 μg/mL (khoảng từ 6,3-228 μg/mL) và 74,4 μg/mL (khoảng từ 13,8-234 μg/mL) trước khi truyền liều thứ 4 và thứ 7 khi dùng liệu pháp đơn trị.
Với chế độ liều 8 mg/kg ramucirumab mỗi 2 tuần phối hợp với FOLFIRI, giá trị trung bình C_min của ramucirumab trong huyết thanh của những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn tương ứng là 46,3 μg/mL (khoảng từ 7,7-119 μg/mL) và 65,1 μg/mL (khoảng từ 14,5-205 μg/mL) trước khi truyền liều thứ 3 và thứ 5.
Với chế độ liều 10 mg/kg ramucirumab mỗi 3 tuần, giá trị trung bình C_min của ramucirumab trong huyết thanh của những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tương ứng là 28,3 μg/mL (khoảng từ 2,5-108 μg/mL) và 38,4 μg/mL (khoảng từ 3,1-128 μg/mL) trước khi truyền liều thứ 3 và thứ 5 của liệu pháp ramucirumab kết hợp với docetaxel.
Hấp thu
Cyramza được chỉ định truyền tĩnh mạch. Hiện chưa có nghiên cứu nào được thực hiện với đường dùng khác.
Phân bố
Dựa trên phương pháp dược động học dân số (PopPK), thể tích phân bố trung bình (% hệ số biến thiên [CV%]) ở trạng thái ổn định của ramucirumab là 5,4 L (15%).
Biến đổi sinh học
Sự chuyển hóa của ramucirumab chưa được nghiên cứu. Các kháng thể chủ yếu được thải trừ bởi quá trình dị hóa.
Thải trừ
Dựa trên PopPK, độ thanh thải trung bình (CV%) của ramucirumab là 0,015 L/giờ (30%) và nửa đời bán thải trung bình là 14 ngày (20%).
Thời gian và phụ thuộc liều
Không có sự sai lệch rõ ràng từ tỉ lệ liều lượng trong dược động học của ramucirumab từ 6 mg/kg đến 20 mg/kg. Một tỷ lệ tích lũy 1,5 được ghi nhận với ramucirumab khi dùng mỗi 2 tuần. Dựa trên mô phỏng sử dụng mô hình PopPK, trạng thái ổn định sẽ đạt được khi dùng đến liều thứ 6.
Bệnh nhân cao tuổi
Dựa trên PopPK, không có sự khác biệt về mức độ phơi nhiễm ramucirumab ở những bệnh nhân ≥65 tuổi so với những bệnh nhân < 65 tuổi.
Bệnh nhân suy thận
Không có nghiên cứu chính thức nào được thực hiện để đánh giá tác động của suy thận trên dược động học của ramucirumab. Dựa trên PopPK, mức độ phơi nhiễm ramucirumab tương tự nhau giữa bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine [CrCl] ≥ 60 đến < 90 mL/phút), suy thận trung bình (CrCl ≥ 30 đến < 60 mL/phút) hoặc suy thận nặng (CrCl từ 15 đến 29 mL/phút) so với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường (CrCl ≥ 90 mL/phút).
Bệnh nhân suy gan
Không có nghiên cứu chính thức nào được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của suy gan trên dược động học của ramucirumab. Dựa trên PopPK, mức độ phơi nhiễm ramucirumab của những bệnh nhân suy gan nhẹ (bilirubin toàn phần > 1,0-1,5 giới hạn trên bình thường (ULN) với bất kỳ giá trị AST nào hoặc bilirubin toàn phần ≤ 1,0 ULN với giá trị AST > ULN), suy gan trung bình (bilirubin toàn phần > 1,5-3,0 ULN với bất kỳ giá trị AST nào) tương tự như của những bệnh nhân có chức năng gan bình thường (nồng độ bilirubin toàn phần và AST ≤ ULN). Chưa có nghiên cứu về ramucirumab cho những bệnh nhân suy gan nặng (bilirubin toàn phần > 3,0 ULN với bất kỳ giá trị AST nào).
Những nhóm bệnh nhân đặc biệt khác
Dựa trên PopPK, những yếu tố sau đây được chứng minh là không ảnh hưởng đến tác động của ramucirumab: Tuổi, giới tính, chủng tộc, trọng lượng cơ thể, nồng độ albumin.
Mối liên hệ nồng độ đáp ứng
Hiệu quả
Các phân tích nồng độ - đáp ứng đã chỉ ra rằng hiệu quả tương quan với nồng độ ramucirumab trong các nghiên cứu then chốt. Hiệu quả, đo bằng sự cải thiện về thời gian sống còn toàn bộ (OS) và thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS), gắn với sự tăng nồng độ ramucirumab ở liều 8 mg/kg ramucirumab dùng mỗi 2 tuần và liều 10 mg/kg ramucirumab dùng mỗi 3 tuần.
Tính an toàn
Trong nghiên cứu RAINBOW, tỷ lệ tăng huyết áp ≥ Độ 3, giảm bạch cầu trung tính, và giảm bạch cầu tăng lên khi mức độ phơi nhiễm ramucirumab tăng.
Trong nghiên cứu RAISE, tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính ≥ Độ 3 tăng lên khi mức độ phơi nhiễm ramucirumab tăng. Trong REVEL, tỷ lệ sốt giảm bạch cầu trung tính ≥ Độ 3 và tăng huyết áp tăng lên khi mức độ phơi nhiễm ramucirumab tăng.

Không có nghiên cứu trên động vật nào được thực hiện để thử nguy cơ gây ung thư hoặc độc tính đối với gen của ramucirumab.
Các cơ quan đích được xác định trong các nghiên cứu độc tính trên khỉ cái đuôi dài (cynomolgus) với liều lặp đi lặp lại là thận (viêm cầu thận), xương (dày lên và cốt hóa bất thường trong thai kỳ của sụn tăng trưởng ở đầu xương) và cơ quan sinh dục nữ (giảm trọng lượng của buồng trứng và tử cung). Đã ghi nhận thấy mức độ viêm và/hoặc thâm nhiễm tế bào đơn nhân tối thiểu ở một số cơ quan.
Nghiên cứu độc tính sinh sản với ramucirumab đã không được thực hiện, tuy nhiên, các mô hình động vật liên kết với sự sinh mạch, VEGF và VEGF Receptor 2 đến những khía cạnh quan trọng của sinh sản nữ, sự phát triển của phôi thai và phát triển sau khi sinh. Dựa trên cơ chế tác dụng của ramucirumab, có khả năng là ở động vật, ramucirumab sẽ ức chế sự hình thành mạch và gây ảnh hưởng xấu đến khả năng sinh sản (rụng trứng), phát triển của nhau thai, bào thai đang phát triển và sự phát triển sau khi sinh.
Một liều đơn ramucirumab đã không làm suy giảm sự lành vết thương ở khỉ khi rạch vết rạch đủ độ dày.

• Ung thư dạ dày
Cyramza dùng đơn trị, hoặc kết hợp với paclitaxel, được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày ở giai đoạn tiến triển hoặc di căn hoặc chỗ nối dạ dày-thực quản với bệnh tiến triển trong hoặc sau hóa trị với liệu pháp có fluoropyrimidine- hoặc platinum trước đó.
• Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Cyramza, phối hợp với docetaxel, được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) di căn có bệnh tiến triển trong hoặc sau hóa trị platinum. Bệnh nhân có EGFR hoặc ALK khối u đột biến gen cần điều trị những đột biến này bằng liệu pháp đã được FDA chấp thuận đến khi bệnh tiến triển trước khi dùng Cyramza.
• Ung thư đại trực tràng
Cyramza, phối hợp với FOLFIRI (irinotecan, folinic acid, và 5-fluorouracil), được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (ung thư đại trực tràng di căn) có bệnh tiến triển trong hoặc sau trị liệu trước đó bằng bevacizumab, oxaliplatin, và một fluoropyrimidine.

Điều trị ramucirumab cần được khởi đầu và theo dõi bởi bác sỹ có kinh nghiệm trong điều trị ung thư.
Liều dùng
Ung thư dạ dày và ung thư biểu mô tuyến dạ dày-thực quản (GEJ)
Cyramza phối hợp với paclitaxel
Liều khuyến cáo của ramucirumab là 8 mg/kg vào ngày 1 và 15 của chu kỳ 28 ngày, trước khi truyền paclitaxel. Liều khuyến cáo của paclitaxel là 80 mg/m² truyền tĩnh mạch khoảng hơn 60 phút vào ngày 1, 8 và 15 của chu kỳ 28 ngày. Trước mỗi lần truyền paclitaxel, bệnh nhân cần được kiểm tra toàn bộ số lượng tế bào máu và sinh hóa máu để đánh giá chức năng gan. Các tiêu chí cần đạt được trước mỗi lần truyền paclitaxel được trình bày trong Bảng 5.
- xem Bảng 5



Cyramza dùng đơn trị
Liều khuyến cáo của ramucirumab dùng đơn trị là 8 mg/kg mỗi 2 tuần.
Ung thư đại trực tràng
Liều khuyến cáo của ramucirumab là 8 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần, trước khi dùng FOLFIRI. Trước khi hóa trị, bệnh nhân cần kiểm tra công thức máu toàn bộ. Các tiêu chí cần đạt được trước khi dùng FOLFIRI được trình bày trong Bảng 6.
- xem Bảng 6



Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN)
Liều khuyến cáo của ramucirumab là 10 mg/kg vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày, trước khi truyền docetaxel. Liều khuyến cáo của docetaxel là 75 mg/m² truyền tĩnh mạch trong khoảng hơn 60 phút vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày. Với bệnh nhân Đông Á, cần cân nhắc chỉ định giảm liều khởi đầu docetaxel còn 60 mg/m² vào ngày 1 của chu kỳ 21 ngày. Xem thông tin kê toa của docetaxel để biết liều dùng cụ thể.
Thời gian điều trị
Khuyến cáo tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc khi không thể dung nạp được độc tính.
Trước điều trị
Khuyến cáo dùng một chất đối kháng histamin H₁ (ví dụ như diphenhydramine) trước khi truyền ramucirumab. Nếu bệnh nhân đã từng bị phản ứng Độ 1 hoặc 2 liên quan đến truyền thì việc chuẩn bị trước khi điều trị phải được thực hiện cho tất cả các lần truyền sau này. Nếu bị phản ứng Độ 1 hoặc 2 lần thứ hai liên quan đến truyền thuốc (IRR) chỉ định dùng dexamethasone (hoặc tương đương); sau đó, những lần truyền tiếp theo, tiền điều trị với các thuốc sau đây hoặc tương đương: truyền tĩnh mạch một chất đối kháng histamine H₁ (ví dụ như diphenhydramine hydrochloride), paracetamol và dexamethason.
Xem thông tin kê toa của paclitaxel, của các thành phần của FOLFIRI và của docetaxel, nếu dùng, để biết những yêu cầu trước điều trị và những thông tin khác.
Điều chỉnh liều ramucirumab
Các phản ứng liên quan đến truyền thuốc
Nên giảm 50% tốc độ truyền của ramucirumab trong suốt thời gian truyền và tất cả các lần truyền sau nếu bệnh nhân bị phản ứng Độ 1 hoặc 2 liên quan đến truyền thuốc. Cần ngừng dùng ramucirumab ngay lập tức và vĩnh viễn trong trường hợp bị IRR Độ 3 hoặc 4 (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Tăng huyết áp
Phải theo dõi huyết áp của bệnh nhân trước mỗi lần dùng ramucirumab và điều trị theo chỉ định lâm sàng. Cần tạm ngừng điều trị ramucirumab trong trường hợp tăng huyết áp nặng, cho đến khi được kiểm soát bằng các biện pháp quản lý y khoa. Nếu có tăng huyết áp đáng kể mà không thể kiểm soát được một cách an toàn bằng việc điều trị hạ huyết áp, nên ngừng vĩnh viễn việc điều trị ramucirumab (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Protein niệu
Bệnh nhân cần được theo dõi về sự phát triển hoặc xấu đi của protein niệu trong khi điều trị ramucirumab. Nếu protein nước tiểu là ≥ 2⁺ trên que thử, cần thực hiện lấy mẫu nước tiểu 24 giờ. Cần tạm ngừng điều trị ramucirumab nếu mức độ protein nước tiểu ≥ 2 g/24 giờ. Khi mức độ protein nước tiểu trở lại < 2 g/24 giờ, nên điều trị ở mức liều giảm xuống (xem Bảng 7). Giảm liều lần thứ hai (xem Bảng 7) được khuyến cáo nếu mức protein nước tiểu ≥ 2 g/24 giờ lại xuất hiện.
Nên ngừng vĩnh viễn việc điều trị ramucirumab nếu mức protein nước tiểu > 3 g/24 giờ hoặc trong trường hợp hội chứng thận hư.
- xem Bảng 7



Phẫu thuật hoặc vết thương chưa lành
Nên tạm ngừng điều trị ramucirumab trước khi phẫu thuật ít nhất 4 tuần. Nên tạm ngừng điều trị ramucirumab nếu có biến chứng vết thương chưa lành, cho đến khi vết thương lành hoàn toàn (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Nên ngừng vĩnh viễn điều trị ramucirumab trong các trường hợp sau:
- Huyết khối động mạch nặng (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
- Thủng đường tiêu hóa (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
- Chảy máu nặng: chảy máu NCI CTCAE Độ 3 hoặc 4 (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
- Lỗ rò tự phát phát triển (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Điều chỉnh liều paclitaxel
Cần giảm liều paclitaxel theo mức độ độc tính xảy ra trên bệnh nhân. Đối với độc tính huyết học NCI CTCAE Độ 4 hoặc độc tính ngoài huyết học Độ 3 có liên quan đến paclitaxel, việc giảm 10 mg/m² liều paclitaxel được khuyến cáo cho tất cả các chu kỳ sau. Việc giảm thêm 10 mg/m² được khuyến cáo nếu những độc tính vẫn tồn tại hoặc tái xuất hiện.
Điều chỉnh liều FOLFIRI
Giảm liều cho từng thành phần của FOLFIRI có thể áp dụng cho từng độc tính cụ thể. Điều chỉnh liều cho mỗi thành phần của FOLFIRI cần thực hiện độc lập và được cung cấp trong Bảng 8. Bảng 9 cung cấp chi tiết về việc hoãn dùng hoặc giảm liều của các thành phần của FOLFIRI ở chu kỳ tiếp theo dựa trên mức độ tối đa của từng tác dụng không mong muốn cụ thể.
- xem Bảng 8 & 9






Điều chỉnh liều docetaxel
Cần giảm liều docetaxel theo mức độ độc tính xảy ra trên bệnh nhân. Đối với những bệnh nhân có sốt giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu trung tính < 500 tế bào/mm³ trong hơn 1 tuần, nặng hoặc phản ứng tích lũy dưới da, hoặc các độc tính ngoài huyết học khác Độ 3 hoặc 4 trong quá trình điều trị docetaxel nên hoãn điều trị cho đến khi giải quyết được các độc tính. Khuyến cáo giảm 10 mg/m² liều docetaxel cho tất cả các chu kỳ tiếp theo. Giảm 15 mg/m² lần thứ hai được khuyến cáo nếu những độc tính vẫn tồn tại hoặc tái xuất hiện. Trong trường hợp này, bệnh nhân vùng Đông Á với liều khởi đầu là 60 mg/m² nên ngừng điều trị docetaxel (xem Liều lượng và cách dùng).
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân cao tuổi
Trong các nghiên cứu then chốt, các bằng chứng là những bệnh nhân bằng hoặc trên 65 tuổi có nguy cơ tăng các tác dụng không mong muốn so với bệnh nhân nhỏ hơn 65 tuổi còn hạn chế. Không có khuyến cáo về việc giảm liều (xem phần Cảnh báo và thận trọng và Dược lực học).
Bệnh nhân suy thận
Không có các nghiên cứu chính thức về Cyramza ở những bệnh nhân suy thận. Dữ liệu lâm sàng cho thấy không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng (xem phần Cảnh báo và thận trọng và Dược động học). Không có khuyến cáo về việc giảm liều.
Bệnh nhân suy gan
Không có các nghiên cứu chính thức về Cyramza ở những bệnh nhân suy gan. Dữ liệu lâm sàng cho thấy không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Không có dữ liệu liên quan đến việc dùng ramucirumab cho những bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Cảnh báo và thận trọng và Dược động học). Không có khuyến cáo về việc giảm liều.
Nhóm bệnh nhi
Tính an toàn và hiệu quả của Cyramza ở trẻ em và trẻ vị thành niên (< 18 tuổi) chưa được thiết lập. Không có sẵn dữ liệu.
Không có thông tin sử dụng ramucirumab ở trẻ em cho chỉ định điều trị bệnh ung thư dạ dày giai đoạn muộn hoặc ung thư biểu mô tuyến dạ dày-thực quản, ung thư biểu mô tuyến của đại tràng và trực tràng và ung thư biểu mô phổi.
Cách dùng
Sau khi pha loãng, Cyramza được truyền tĩnh mạch trong khoảng hơn 60 phút. Không nên dùng để tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc đẩy. Để đạt được thời gian truyền khoảng 60 phút, tốc độ truyền tối đa không được vượt quá 25 mg/phút, thay vào đó nên tăng thời gian truyền lên. Bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu của phản ứng liên quan đến truyền trong khi truyền thuốc (xem phần Cảnh báo và thận trọng) và phải đảm bảo sự sẵn có của thiết bị hồi sức thích hợp. Để được hướng dẫn về pha loãng thuốc trước khi dùng, xem phần Hướng dẫn pha thuốc.

Không lắc lọ thuốc.
Chuẩn bị dung dịch truyền bằng kỹ thuật vô trùng để đảm bảo sự vô khuẩn của dung dịch truyền.
Mỗi lọ chỉ sử dụng một lần duy nhất. Kiểm tra thuốc trong lọ xem có các tiểu phần lạ hoặc bị đổi màu không (dung dịch đậm đặc để pha dung dịch truyền phải trong đến đục nhẹ và không màu đến hơi vàng, không có hạt) trước khi pha loãng. Cần loại bỏ lọ thuốc nếu thấy có tiểu phần lạ hoặc bị đổi màu.
Tính toán liều lượng và thể tích của ramucirumab cần thiết để chuẩn bị dung dịch truyền. Lọ chứa 100 mg hoặc 500 mg dung dịch ramucirumab hàm lượng 10 mg/mL. Chỉ sử dụng dung dịch pha tiêm natri clorid 9 mg/mL (0,9%) để pha loãng.
Trong trường hợp sử dụng thiết bị truyền tĩnh mạch đóng sẵn
Dựa trên tính toán khối lượng ramucirumab, rút bớt thể tích tương ứng của dung dịch pha tiêm natri clorid 9 mg/mL (0,9%) từ thiết bị truyền tĩnh mạch đóng sẵn 250 mL. Chuyển khối lượng được tính của ramucirumab vào thiết bị truyền tĩnh mạch, đảm bảo vô trùng trong khi chuyển. Tổng thể tích cuối cùng trong thiết bị là 250 mL. Nên nhẹ nhàng đảo ngược thiết bị để đảm bảo trộn đều. KHÔNG LÀM ĐÔNG LẠNH HOẶC LẮC dung dịch truyền. KHÔNG pha loãng với các dung dịch khác hoặc truyền cùng với các chất điện giải hoặc các thuốc khác.
Trong trường hợp sử dụng dụng cụ truyền tĩnh mạch rỗng
Chuyển một cách vô trùng lượng ramucirumab đã tính toán vào dụng cụ truyền tĩnh mạch rỗng. Thêm một lượng đủ natri clorid 9 mg/mL (0,9%) dung dịch pha tiêm vào dụng cụ này đến thể tích 250 mL. Nên nhẹ nhàng đảo ngược dụng cụ để đảm bảo trộn đều. KHÔNG LÀM ĐÔNG LẠNH HOẶC LẮC dung dịch tiêm truyền. KHÔNG pha loãng với các dung dịch khác hoặc truyền cùng các chất điện giải hoặc các thuốc khác.
Cần kiểm tra thuốc bằng mắt xem có các vật thể trước khi pha. Nếu phát hiện thấy các tiểu phần lạ, loại bỏ dung dịch truyền.
Bỏ phần chưa sử dụng của ramucirumab còn lại trong lọ đi, do sản phẩm không chứa chất bảo quản kháng khuẩn.
Dùng thuốc thông qua bơm truyền. Phải sử dụng một đường truyền riêng biệt với lưới lọc protein 0,22 micron để truyền dịch và đường dây phải được tráng bằng dung dịch natri clorid 9 mg/mL (0,9%) cuối quá trình truyền.
Bất kỳ thuốc thừa hoặc chất thải không sử dụng cần được xử lý trong theo yêu cầu của địa phương.

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào được liệt kê trong phần Mô tả.
Đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, chống chỉ định dùng ramucirumab cho những khối u có hốc hoặc khối u liên quan đến những mạch máu lớn (xem phần Cảnh báo và thận trọng).

Biến cố huyết khối động mạch
Những biến cố huyết khối động mạch (ATE) nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong bao gồm nhồi máu cơ tim, ngừng tim, tai biến mạch máu não, và thiếu máu não cục bộ đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng. Nên ngừng vĩnh viễn ramucirumab ở những bệnh nhân đã từng bị biến cố huyết khối động mạch nghiêm trọng (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Thủng đường tiêu hóa
Ramucirumab là một liệu pháp chống tạo mạch và có thể làm tăng nguy cơ thủng đường tiêu hóa. Đã có báo cáo về các trường hợp thủng đường tiêu hóa ở những bệnh nhân điều trị bằng ramucirumab. Nên ngừng vĩnh viễn ramucirumab ở những bệnh nhân đã từng bị thủng đường tiêu hóa (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Chảy máu nghiêm trọng
Ramucirumab là một liệu pháp chống tạo mạch và có thể làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng. Nên ngừng vĩnh viễn ramucirumab ở những bệnh nhân đã từng bị chảy máu Độ 3 hoặc 4 (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Cần theo dõi công thức máu và các thông số đông máu ở những bệnh nhân có các tình trạng có thể dẫn đến chảy máu, và những người điều trị với thuốc chống đông máu hoặc các thuốc đồng thời khác làm tăng nguy cơ chảy máu. Xuất huyết tiêu hóa nặng, bao gồm cả các biến cố tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị ung thư dạ dày điều trị bằng ramucirumab kết hợp với paclitaxel, và ở những bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn được điều trị bằng ramucirumab kết hợp với FOLFIRI.
Xuất huyết phổi trong UTPKTBN
Bệnh nhân với mô tế bào vảy có nguy cơ cao bị chảy máu phổi nghiêm trọng, tuy nhiên, không ghi nhận xuất huyết phổi vượt quá Độ 5 ở những bệnh nhân mô tế bào vảy điều trị bằng ramucirumab trong REVEL. Bệnh nhân UTPKTBN gần đây bị xuất huyết phổi (> 2,5 mL hoặc máu đỏ tươi) cũng như những bệnh nhân có bằng chứng về sự tạo hốc ở khối u ban đầu, bất kể tế bào nào, hoặc những người có bất kỳ bằng chứng nào về khối u xâm lấn hay đè nén vào các mạch máu lớn đã được loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng (xem phần Chống chỉ định). Bệnh nhân đang điều trị bất kỳ loại thuốc chống đông máu và/hoặc điều trị mạn tính với thuốc chống viêm không steroid hoặc chất chống tiểu cầu đều được loại trừ khỏi thử nghiệm lâm sàng UTPKTBN REVEL. Aspirin được phép sử dụng ở liều lên đến 325 mg/ngày (xem phần Dược lực học).
Các phản ứng liên quan đến truyền thuốc
Các phản ứng liên quan đến truyền đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với ramucirumab. Phần lớn các biến cố xảy ra trong khi hoặc sau liều truyền ramucirumab đầu tiên hoặc thứ hai. Bệnh nhân cần được theo dõi trong khi truyền dịch các dấu hiệu quá mẫn. Các triệu chứng bao gồm rét run/run, đau lưng/co thắt, đau và/hoặc tức ngực, ớn lạnh, đỏ bừng mặt, khó thở, thở khò khè, thiếu oxy, và dị cảm. Trong trường hợp nặng triệu chứng bao gồm co thắt phế quản, nhịp tim nhanh trên thất, và hạ huyết áp. Ramucirumab cần ngừng ngay lập tức và vĩnh viễn ở những bệnh nhân đã từng bị IRR Độ 3 hoặc 4 (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Tăng huyết áp
Đã có báo cáo về tăng tần suất mới mắc tăng huyết áp nặng ở những bệnh nhân điều trị ramucirumab so với giả dược. Trong hầu hết các trường hợp tăng huyết áp được điều trị bằng phác đồ điều trị tăng huyết áp chuẩn. Bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát cần được loại trừ khỏi các thử nghiệm: Không nên bắt đầu điều trị ramucirumab ở những bệnh nhân như vậy cho đến khi và trừ khi tình trạng tăng huyết áp trước đây của họ được kiểm soát. Bệnh nhân đang được điều trị với ramucirumab cần được kiểm soát huyết áp. Tăng huyết áp nặng cần tạm ngừng ramucirumab cho đến khi kiểm soát được bằng các biện pháp y tế. Nếu tăng huyết áp đáng kể không thể kiểm soát được bằng các biện pháp chống tăng huyết áp thì nên ngừng vĩnh viễn ramucirumab (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Suy giảm khả năng lành vết thương
Tác động của ramucirumab chưa được đánh giá ở những bệnh nhân có vết thương nghiêm trọng hoặc không lành. Trong một nghiên cứu được tiến hành trên động vật, ramucirumab không làm suy giảm sự lành vết thương. Tuy nhiên, do ramucirumab là một thuốc chống tạo mạch và có thể có khả năng ảnh hưởng xấu đến việc chữa lành vết thương, điều trị ramucirumab nên được tạm ngừng trong ít nhất 4 tuần trước khi dự kiến phẫu thuật. Quyết định tiếp tục ramucirumab sau can thiệp phẫu thuật phải dựa trên đánh giá lâm sàng vết thương đã đủ lành chưa.
Nếu bệnh nhân bị biến chứng lành vết thương trong quá trình điều trị, nên ngừng ramucirumab cho đến khi vết thương lành hoàn toàn (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Suy gan
Ramucirumab nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân xơ gan nặng (Child-Pugh B hoặc C), xơ gan với bệnh lý não gan, cổ trướng rõ rệt trên lâm sàng do xơ gan, hoặc hội chứng gan thận. Ở những bệnh nhân này, ramucirumab chỉ nên được sử dụng nếu các lợi ích của việc điều trị được đánh giá là lớn hơn những nguy cơ tiềm ẩn của suy gan tiến triển.
Lỗ rò
Bệnh nhân có thể bị tăng nguy cơ phát triển các lỗ rò khi điều trị bằng Cyramza. Điều trị ramucirumab nên ngừng ở những bệnh nhân có xuất hiện lỗ rò (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Protein niệu
Đã có báo cáo về sự tăng tỷ lệ protein niệu ở những bệnh nhân dùng ramucirumab so với giả dược. Bệnh nhân cần được theo dõi sự phát triển, hoặc xấu đi của protein niệu trong khi điều trị ramucirumab. Nếu protein nước tiểu là ≥ 2+ trên que thử, cần lấy nước tiểu 24 giờ. Cần tạm ngừng điều trị ramucirumab nếu mức protein trong nước tiểu là ≥ 2 g/24 giờ. Khi mức độ protein nước tiểu trở lại < 2 g/24 giờ, điều trị nên được tiếp tục ở mức liều giảm đi. Giảm liều lần thứ hai được khuyến cáo nếu protein nước tiểu mức ≥ 2 g/24 giờ lại xuất hiện. Nên ngừng điều trị ramucirumab vĩnh viễn nếu mức protein nước tiểu > 3 g/24 giờ hoặc trong trường hợp hội chứng thận hư (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Viêm miệng
Đã có báo cáo về tăng tỷ lệ viêm miệng ở những bệnh nhân điều trị ramucirumab kết hợp với hóa trị liệu so với những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược kết hợp hóa trị. Điều trị triệu chứng nên được tiến hành kịp thời nếu viêm miệng xảy ra.
Suy thận
Dữ liệu về tính an toàn trên những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine 15 đến 29 mL/phút) điều trị ramucirumab còn hạn chế (xem phần Liều lượng và cách dùng và Dược động học).
Chế độ ăn kiêng muối
Mỗi lọ 10 mL chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg), được xem như không chứa natri. Mỗi lọ 50 mL chứa khoảng 85 mg natri, tương đương với khoảng 4% lượng dùng khuyến nghị tối đa hàng ngày của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) là 2 g natri cho người lớn.
Bệnh nhân cao tuổi mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN)
Đã ghi nhận thấy một xu hướng tuổi càng cao thì hiệu quả càng kém ở những bệnh nhân dùng ramucirumab kết hợp với docetaxel để điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn mà bệnh tiếp tục tiến triển sau khi hóa trị liệu platinum (xem phần Dược lực học). Bệnh đi kèm với tuổi cao, tình trạng sức khỏe và khả năng dung nạp với hóa trị nên được đánh giá kỹ lưỡng trước khi bắt đầu điều trị ở người cao tuổi (xem phần Liều lượng và cách dùng và Dược lực học).
Tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Ảnh hưởng của Cyramza đến khả năng lái xe và vận hành máy móc chưa được biết đến. Nếu bệnh nhân đã từng bị các triệu chứng ảnh hưởng đến khả năng tập trung và phản ứng của họ, khuyến cáo họ không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc cho đến khi tác động này giảm đi.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản/ Ngừa thai ở phụ nữ
Phụ nữ đang ở độ tuổi sinh sản nên được khuyến cáo nên tránh mang thai trong khi điều trị Cyramza và cần được thông báo về các mối nguy cơ tiềm ẩn cho thai kỳ và thai nhi. Phụ nữ đang ở độ tuổi sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong và cho đến 3 tháng sau khi dùng liều ramucirumab cuối cùng.
Mang thai
Không có dữ liệu về việc sử dụng ramucirumab ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không đủ đối với độc tính sinh sản (xem phần An toàn tiền lâm sàng). Do sự hình thành mạch là rất quan trọng để duy trì thai kỳ và sự phát triển của thai nhi, sự ức chế hình thành mạch do dùng ramucirumab có thể dẫn đến tác dụng bất lợi trên thai kỳ, và cho cả thai nhi. Cyramza chỉ nên được sử dụng nếu lợi ích cho mẹ hơn hẳn những nguy cơ tiềm ẩn khi mang thai. Nếu bệnh nhân có thai trong khi đang được điều trị ramucirumab, cần thông báo cho bệnh nhân các nguy cơ tiềm ẩn khi duy trì thai kỳ và nguy cơ cho thai nhi. Cyramza không được khuyến cáo trong khi mang thai và phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản mà không sử dụng biện pháp tránh thai.
Cho con bú
Chưa biết liệu ramucirumab có được bài tiết vào sữa mẹ không. Bài tiết trong sữa và sự hấp thu khi bú được dự kiến là thấp. Do không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ mới sinh/trẻ sơ sinh, nên ngừng cho con bú trong quá trình điều trị Cyramza và cho tới ít nhất 3 tháng sau liều cuối cùng.
Khả năng sinh sảnKhông có dữ liệu về ảnh hưởng của ramucirumab đến khả năng sinh sản của con người. Khả năng sinh sản của nữ có khả năng bị tổn thương trong khi điều trị với ramucirumab dựa trên các nghiên cứu ở động vật (xem phần An toàn tiền lâm sàng).

Không có tương tác thuốc được ghi nhận giữa ramucirumab và paclitaxel. Dược động học của paclitaxel không bị ảnh hưởng khi điều trị phối hợp với ramucirumab và dược động học của ramucirumab không bị ảnh hưởng khi điều trị phối hợp với paclitaxel. Dược động học của irinotecan và chất chuyển hóa của nó, SN-38, không bị ảnh hưởng khi điều trị phối hợp với ramucirumab. Dược động học của docetaxel không bị ảnh hưởng khi điều trị phối hợp với ramucirumab.

Không nên pha hoặc trộn Cyramza với các dung dịch dextrose. Thuốc này không được trộn lẫn với các thuốc khác ngoại trừ những thuốc đề cập trong phần Hướng dẫn pha thuốc.

Tóm tắt về các dữ liệu an toàn
Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng nhất khi điều trị ramucirumab (đơn trị hoặc kết hợp với hóa trị gây độc tế bào) là:
- Thủng đường tiêu hóa (xem phần Cảnh báo và thận trọng)
- Xuất huyết tiêu hóa nặng (xem phần Cảnh báo và thận trọng)
- Biến cố huyết khối động mạch (xem phần Cảnh báo và thận trọng)
Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất được quan sát ở những bệnh nhân được điều trị ramucirumab là: Giảm bạch cầu trung tính, mệt mỏi/suy nhược, giảm bạch cầu, chảy máu cam, tiêu chảy và viêm miệng.
Bảng danh sách các tác dụng không mong muốn
Các tác dụng không mong muốn của thuốc (ADRs) đã được báo cáo ở bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn, ung thư đại trực tràng di căn (ung thư đại trực tràng di căn) hoặc ung thư phổi tế bào không nhỏ (UTPKTBN) được liệt kê dưới đây bởi MedDRA trên các hệ cơ quan trong cơ thể, tần suất và mức độ nghiêm trọng. Các quy ước sau đây đã được sử dụng để phân loại về tần suất: Rất phổ biến (≥ 1/10); Phổ biến (≥ 1/100 đến < 1/10); Không phổ biến (≥ 1/1.000 đến < 1/100;) Hiếm (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); Rất hiếm (< 1/10.000).
Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được thể hiện theo thứ tự giảm dần mức độ nghiêm trọng.
Ung thư dạ dày
Ramucirumab phối hợp với paclitaxel
Bảng dưới đây cung cấp tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn dựa trên kết quả từ RAINBOW, một nghiên cứu pha 3 ở bệnh nhân người lớn bị ung thư dạ dày giai đoạn muộn chọn ngẫu nhiên để điều trị với ramucirumab kết hợp paclitaxel hoặc giả dược kết hợp với paclitaxel.
- xem Bảng 10



Các tác dụng không mong muốn có liên quan trên lâm sàng đã được báo cáo ở ≥ 1% và < 5% bệnh nhân điều trị ramucirumab kết hợp với paclitaxel trong RAINBOW là thủng đường tiêu hóa (1,2% ramucirumab kết hợp paclitaxel so với 0,3% giả dược kết hợp paclitaxel) và nhiễm trùng huyết (3,1% ramucirumab kết hợp paclitaxel so với 1,8% giả dược kết hợp paclitaxel).
Ramucirumab dùng đơn trị
Bảng dưới đây cung cấp tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn dựa trên kết quả từ REGARD, một nghiên cứu pha 3 ở bệnh nhân tuổi trưởng thành bị ung thư dạ dày giai đoạn muộn được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng ramucirumab đơn trị kết hợp chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) hoặc giả dược kết hợp với BSC.
- xem Bảng 11



Các tác dụng không mong muốn có liên quan trên lâm sàng đã được báo cáo ở ≥1% và <5% bệnh nhân điều trị ramucirumab trong REGARD là giảm bạch cầu trung tính, các biến cố huyết khối động mạch (xem phần Liều lượng và cách dùng và Cảnh báo và thận trọng), tắc ruột, chảy máu cam, và phát ban.
Phản ứng có liên quan trên lâm sàng (bao gồm cả độ ≥ 3) do liệu pháp chống tạo mạch quan sát được ở những bệnh nhân được điều trị ramucirumab trong các nghiên cứu lâm sàng là: Thủng đường tiêu hóa, phản ứng liên quan đến truyền thuốc và protein niệu (xem phần Liều lượng và cách dùng và Cảnh báo và thận trọng).
Ung thư đại trực tràng
Ramucirumab phối hợp với FOLFIRI
Bảng dưới đây cung cấp tần suất và mức độ nghiêm trọng của các ADR dựa trên các kết quả từ RAISE, một nghiên cứu pha 3 trên những bệnh nhân người lớn bị ung thư đại trực tràng di căn (ung thư đại trực tràng di căn) được chọn ngẫu nhiên để điều trị ramucirumab kết hợp FOLFIRI hoặc giả dược kết hợp FOLFIRI.
- xem Bảng 12



Các tác dụng không mong muốn có liên quan trên lâm sàng đã được báo cáo ở ≥ 1% và < 5% bệnh nhân điều trị ramucirumab kết hợp FOLFIRI trong RAISE: Thủng đường tiêu hóa (1,7% số bệnh nhân dùng ramucirumab kết hợp FOLFIRI so với 0,6% của giả dược kết hợp FOLFIRI).
Trong nghiên cứu RAISE, trong số những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (ung thư đại trực tràng di căn) được điều trị ramucirumab kết hợp với FOLFIRI, tác dụng không mong muốn thường gặp nhất (≥ 1%) dẫn đến việc ngừng ramucirumab là protein niệu (1,5%). Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất (≥ 1%) ADRs dẫn đến ngừng một hoặc nhiều thành phần của FOLFIRI là: Giảm bạch cầu trung tính (12,5%), giảm tiểu cầu (4,2%), tiêu chảy (2,3%) và viêm miệng (2,3%). Thành phần phải ngừng thường gặp nhất của FOLFIRI là 5-FU tiêm nhanh.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN)
Ramucirumab phối hợp với docetaxel
Bảng dưới đây cung cấp tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn dựa trên kết quả từ REVEL, một nghiên cứu pha 3 ở bệnh nhân tuổi trưởng thành mắc UTPKTBN được chọn ngẫu nhiên để điều trị ramucirumab kết hợp docetaxel hoặc giả dược kết hợp docetaxel.
- xem Bảng 13



Các tác dụng không mong muốn có liên quan trên lâm sàng đã được báo cáo ở ≥ 1% và < 5% bệnh nhân điều trị ramucirumab kết hợp docetaxel trong REVEL là hạ natri máu (4,8% số bệnh nhân dùng ramucirumab kết hợp docetaxel so với 2,4% bệnh nhân dùng giả dược kết hợp docetaxel), protein niệu (3,3% số bệnh nhân dùng ramucirumab kết hợp docetaxel so với 0,8% bệnh nhân dùng giả dược kết hợp docetaxel) và thủng đường tiêu hóa (1% bệnh nhân dùng ramucirumab kết hợp docetaxel so với 0,3% bệnh nhân dùng giả dược kết hợp docetaxel).
Tác dụng không mong muốn từ các nguồn khác
Các tác dụng không mong muốn về u mạch máu và xuất huyết vi mạch đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng của ramucirumab với tần suất lần lượt là phổ biến (1,5%) và hiếm (0,03%), và thông qua báo cáo hậu mãi.
Báo cáo về các tác dụng không mong muốn còn nghi ngờ
Báo cáo về các tác dụng không mong muốn còn nghi ngờ sau khi thuốc lưu hành trên thị trường là rất quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi cán cân lợi ích/nguy cơ của thuốc.

Không có dữ liệu về quá liều ở người. Cyramza được chỉ định trong một nghiên cứu Pha 1 với liều lên đến 10 mg/kg mỗi 2 tuần mà không tiến tới liều dung nạp tối đa. Trong trường hợp quá liều, cần sử dụng liệu pháp điều trị hỗ trợ.

Điều kiện bảo quản
Bảo quản trong tủ lạnh (2^oC đến 8^oC) trong hộp kín, tránh ánh sáng.
Về điều kiện bảo quản sau khi pha loãng, xem phần Hạn dùng
Hạn dùng
Lọ chưa mở: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.
Sau khi pha loãng:
Khi chuẩn bị theo hướng dẫn, dung dịch truyền Cyramza không chứa chất bảo quản kháng khuẩn.
Độ ổn định về hóa học và vật lý của Cyramza sau khi pha trong dung dịch natri clorid 9 mg/mL (0,9%), đã được chứng minh trong 24 giờ ở nhiệt độ 2^oC đến 8^oC đến hoặc trong 4 giờ ở nhiệt độ phòng (dưới 30^oC). Theo quan điểm vi sinh học, thuốc nên được sử dụng ngay lập tức. Nếu không được sử dụng ngay lập tức, điều kiện bảo quản và thời gian bảo quản dung dịch sau pha là trách nhiệm của người sử dụng và sẽ thường không kéo dài quá 24 giờ ở 2^oC đến 8^oC, trừ khi pha loãng trong điều kiện được kiểm soát và thẩm định vô trùng.

Liệu pháp nhắm trúng đích

L01FG02 - ramucirumab ; Belongs to the class of VEGF/VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor / Receptors) inhibitors. Used in the treatment of cancer.