Lisonorm/Lisonorm Forte Dược lực học

Nhóm trị liệu: Thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thuốc chẹn kênh calci.
Mã ATC: C09BB03.
Lisonorm là thuốc phối hợp liều cố định từ hai hoạt chất là lisinopril và amlodipin.
Liên quan đến lisinopril
Cơ chế tác dụng
Lisinopril là thuốc ức chế men peptidyl dipeptidase. Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), men này xúc tác sự chuyển đổi angiotensin I thành một peptid gây co mạch là angiotensin II. Angiotensin II cũng kích thích vỏ thượng thận bài tiết aldosteron. Ức chế men chuyển angiotensin dẫn đến làm giảm nồng độ angiotensin II, kết quả là gây giảm hoạt tính co mạch và giảm tiết aldosteron. Việc giảm tiết aldosteron có thể dẫn đến tăng nồng độ kali huyết thanh.
Tác dụng dược lực
Trong khi cơ chế hạ huyết áp của lisinopril chủ yếu được cho là do ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron, lisinopril còn có tác dụng điều trị tăng huyết áp trên cả những bệnh nhân tăng huyết áp có mức renin thấp. Men chuyển angiotensin, hoặc kininase II, là một enzym giáng hóa bradykinin. Mặc dù có tác dụng làm tăng nồng độ bradykinin, là một peptid gây giãn mạch mạch, vẫn cần đánh giá vai trò của tác dụng này trong tác dụng điều trị của lisinopril.
Tính an toàn và hiệu quả lâm sàng
Ảnh hưởng của lisinopril đến tử suất và tỷ lệ mắc suy tim đã được nghiên cứu thông qua việc so sánh giữa liều cao (32,5 mg hoặc 35 mg, một lần mỗi ngày) với liều thấp (2,5 mg hoặc 5 mg, một lần mỗi ngày). Trong một nghiên cứu trên 3.164 bệnh nhân, với thời gian theo dõi trung vị 46 tháng đối với bệnh nhân còn sống, lisinopril liều cao làm giảm 12% nguy cơ của tiêu chí đánh giá kết hợp tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ nhập viện do mọi nguyên nhân (p=0,002) và giảm 8% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện do bệnh tim mạch (p=0,036) so với khi dùng liều thấp. Giảm nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân (8%; p=0,128) và tử vong do các bệnh tim mạch (10%; p=0,073) đã được ghi nhận. Trong một phân tích hậu kiểm, số lượng bệnh nhân nhập viện do suy tim giảm 24% (p=0,002) ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng lisinopril liều cao so với nhóm bệnh nhân dùng liều thấp. Những lợi ích trên triệu chứng bệnh ở nhóm bệnh nhân dùng lisinopril liều cao và nhóm dùng lisinopril liều thấp là tương tự nhau.
Các kết quả nghiên cứu cho thấy các biến cố bất lợi tổng thể trên bệnh nhân điều trị bằng lisinopril liều cao hoặc liều thấp là tương tự nhau cả về bản chất và số lượng. Các biến cố có thể dự đoán được do tác dụng ức chế men chuyển, như hạ huyết áp hoặc thay đổi chức năng thận, có thể kiểm soát được và hiếm khi phải ngừng điều trị. Ho ít gặp hơn ở những bệnh nhân được điều trị với lisinopril liều cao so với liều thấp.
Trong thử nghiệm GISSi-3, sử dụng thiết kế giai thừa 2x2 để so sánh tác dụng của lisinopril và glyceryl trinitrat dùng đơn độc hoặc kết hợp trong 6 tuần so với nhóm chứng trên 19.394 bệnh nhân là những người đã được điều trị trong 24 giờ về tình trạng nhồi máu cơ tim cấp, lisinopril đã làm giảm 11% nguy cơ tử vong có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (2p=0,03). Glyceryl trinitrat không làm giảm nguy cơ một cách có ý nghĩa, nhưng khi kết hợp lisinopril và glyceryl trinitrat lại làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tử vong 17% so với nhóm chứng (2p=0,02). Trong phân nhóm bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi) và nữ giới, được xác định trước là các bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao, lợi ích đáng kể đã được ghi nhận đối với các tiêu chí đánh giá kết hợp tỷ lệ tử vong và chức năng tim. Tiêu chí đánh giá kết hợp đối với tất cả các bệnh nhân cũng như các phân nhóm có nguy cơ cao, vào tháng thứ 6 cũng cho thấy lợi ích đáng kể khi điều trị bằng lisinopril hoặc lisinopril kết hợp glyceryl trinitrat trong 6 tuần, điều này cho thấy tác dụng dự phòng của lisinopril. Tương tự như khi điều trị bằng bất cứ thuốc giãn mạch nào, sự gia tăng biến cố hạ huyết áp và rối loạn chức năng thận có liên quan đến điều trị bằng lisinopril nhưng những biến cố này không tương quan với sự gia tăng tử suất.
Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, so sánh lisinopril với một thuốc chẹn kênh calci trên 335 bệnh nhân tăng huyết áp đái tháo đường típ 2 mới mắc bệnh thận đặc trưng bởi albumin niệu vi lượng, sử dụng lisinopril 10 mg đến 20 mg 1 lần/ngày trong 12 tháng, đã làm giảm 13/10 mmHg huyết áp tâm thu/huyết áp tâm trương và giảm 40% mức độ thải trừ albumin niệu. Khi so sánh với thuốc chẹn kênh calci, là thuốc cũng làm giảm huyết áp tương tự, các bệnh nhân được điều trị bằng lisinopril có mức độ thải trừ albumin niệu giảm hơn đáng kể, điều này cung cấp bằng chứng về tác dụng ức chế men chuyển của lisinopril làm giảm albumin niệu vi lượng theo cơ chế trực tiếp trên mô thận bên cạnh tác dụng hạ huyết áp.
Điều trị bằng lisinopril không ảnh hưởng đến việc kiểm soát đường huyết, thể hiện qua tác động không đáng kể lên nồng độ hemoglobin glycat hóa (HbA1c).
Các thuốc tác động trên hệ renin-angiotensin (RAS)
Hai thử nghiệm lâm sàng lớn được thiết kế ngẫu nhiên, có đối chứng (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Gloabal Endpoint Trial) và VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) đã đánh giá phác đồ phối hợp một thuốc ức chế men chuyển với một thuốc chẹn thụ thể angiotensin II.
ONTARGET là nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch, hoặc bệnh mạch máu não, hoặc đái tháo đường típ 2 có bằng chứng tổn thương cơ quan đích.
VA NEPHRON-D là nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo dường típ 2 và bệnh thận do đái tháo đường. Hai nghiên cứu này cho thấy không có sự cải thiện đáng kể đối với kết cục thận và/hoặc tim mạch cũng như tỷ lệ tử vong, trong khi lại ghi nhận tăng nguy cơ tăng kali máu, tổn thương thận cấp và/hoặc hạ huyết áp khi so với phác đồ đơn trị.
Do tính tương tự về đặc tính dược lực học, những kết quả này cũng phù hợp với các thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II khác.
Do đó, không nên sử dụng đồng thời thuốc ức chế men chuyển và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II trên các bệnh nhân mắc bệnh thận do đái tháo đường.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Enpoints) là nghiên cứu được thiết kế để đánh giá lợi ích của việc thêm aliskiren vào phác đồ điều trị chuẩn gồm một thuốc ức chế men chuyển hoặc một thuốc chẹn thụ thể angiotensin II trên các bệnh nhân đái tháo típ 2 và bệnh thận mạn, bệnh tim mạch, hoặc cả hai. Nghiên cứu này bị ngừng sớm do tăng nguy cơ gặp kết cục bất lợi. Đột quỵ và tử vong do nguyên nhân tim mạch thường gặp hơn ở nhóm sử dụng aliskiren so với nhóm sử dụng giả dược và các biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm trọng được quan tâm (tăng kali máu, hạ huyết áp và rối loạn chức năng thận) cũng được báo cáo với tần suất cao hơn ở nhóm aliskiren so với nhóm giả dược.
Quần thể bệnh nhi
Trong một nghiên cứu lâm sàng trên 115 bệnh nhi tăng huyết áp độ tuổi từ 6 đến 16 tuổi, các bệnh nhi cân nặng dưới 50 kg được sử dụng lisinopril liều 0,625 mg, 2,5 mg hoặc 20 mg, một lần mỗi ngày, và các bệnh nhi cân nặng từ 50 kg trở lên được sử dụng lisinopril liều 1,25 mg, 5 mg hoặc 40 mg, một lần mỗi ngày. Sau 2 tuần, lisinopril dùng một lần mỗi ngày đã hạ được huyết áp đáy phụ thuộc liều dùng với hiệu quả chống tăng huyết áp ổn định đã được chứng minh ở các mức liều lớn hơn 1,25 mg.
Tác dụng này đã được khẳng định ở pha thử nghiệm ngưng dùng thuốc, khi đó huyết áp tâm trương đã tăng thêm nhiều hơn khoảng 9 mmHg ở nhóm bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng giả dược so với nhóm bệnh nhân tiếp tục sử dụng liều lisinopril cao và trung bình. Tác dụng điều trị tăng huyết áp phụ thuộc liều của lisinopril được duy trì ổn định giữa các phân nhóm nhân chủng học khác nhau như: tuổi, giai đoạn Tanner, giới tính và chủng tộc.
Liên quan đến amlodipin
Amlodipin là một thuốc ức chế kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin (chẹn kênh calci chậm hoặc đối kháng ion calci) có tác dụng ức chế dòng ion calci đi vào cơ tim và cơ trơn mạch máu. Cơ chế điều trị tăng huyết áp của amlodipin là do tác dụng làm giãn cơ trơn mạch máu trực tiếp. Cơ chế chính xác liên quan đến tác dụng làm giảm đau thắt ngực của amlodipin chưa được xác định đầy đủ, tuy nhiên amlodipin làm giảm gánh nặng tổng thể của tình trạng thiếu máu cục bộ nhờ hai tác động sau đây:
- Amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại vi và do đó, làm giảm sức cản mạch ngoại vi toàn phần (hậu gánh) là yếu tố gây cản trở hoạt động của tim. Do nhịp tim vẫn duy trì ổn định, sự giảm tải này sẽ làm giảm sự tiêu thụ năng lượng và giảm nhu cầu oxy của cơ tim.
- Cơ chế tác dụng của amlodipin cũng có khả năng liên quan đến giãn các động mạch vành chính và các tiểu động mạch vành, ở cả vùng bình thường và vùng thiếu máu cục bộ. Sự giãn mạch sẽ làm tăng cung cấp oxy cho cơ tim ở các bệnh nhân bị co thắt động mạch vành (đau thắt ngực kiểu Prinzmetal hoặc đau thắt ngực biến thể).
Trên bệnh nhân tăng huyết áp, liều một lần mỗi ngày đã làm giảm huyết áp có ý nghĩa lâm sàng ở cả tư thế nằm ngửa và tư thế đứng trong suốt 24 giờ. Do khởi phát tác dụng chậm, hạ huyết áp cấp không phải là đặc trưng của việc sử dụng amlodipin.
Trên bệnh nhân đau thắt ngực, liều amlodipin một lần mỗi ngày làm tăng tổng thời gian gắng sức, thời gian trì hoãn sự khởi phát cơn đau thắt ngực, và khoảng thời gian cho đến khi ST chênh xuống 1 mm, làm giảm tần suất cơn đau thắt ngực và giảm nhu cầu sử dụng viên nén glyceryl trinitrat.
Amlodipin không gây tác dụng bất lợi trên chuyển hóa hoặc những thay đổi lipid huyết tương và thích hợp sử dụng cho các bệnh nhân hen, đái tháo đường, bệnh gút.
Suy tim
Các nghiên cứu huyết động và thử nghiệm lâm sàng có đối chứng dựa trên tiêu chí gắng sức ở bệnh nhân suy tim độ II-IV theo phân loại NYHA cho thấy amlodipin không làm nặng thêm tình trạng lâm sàng bằng cách đánh giá khả năng dung nạp gắng sức, phân suất tống máu thất trái và triệu chứng lâm sàng.
Một nghiên cứu đối chứng với giả dược (nghiên cứu PRAISE) được thiết kế để đánh giá bệnh nhân suy tim độ III-IV theo phân loại NYHA sử dụng digoxin, thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển cho thấy amlodipin không làm tăng nguy cơ tử vong hoặc tiêu chí kết hợp giữa tử vong và bệnh suất ở bệnh nhân suy tim.
Trong một nghiên cứu theo dõi, dài hạn, có đối chứng giả dược (nghiên cứu PRAISE-2) với amlodipin trên bệnh nhân suy tim độ III và IV theo phân loại NYHA, không có triệu chứng lâm sàng hoặc dấu hiệu khách quan gợi ý có bệnh nền thiếu máu cục bộ, đang sử dụng với liều ổn định các thuốc ức chế men chuyển, digitalis và thuốc lợi tiểu, amlodipin không ảnh hưởng tỉ lệ tử vong chung do nguyên nhân tim mạch. Trên cùng quần thể bệnh nhân này, amlodipin có liên quan đến gia tăng các báo cáo về phù phổi.
Thử nghiệm về điều trị dự phòng ngừng tim (ALLHAT)
Nghiên cứu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) là nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi đánh giá hiệu suất và tử suất được thực hiện để so sánh các phác đồ điều trị bằng thuốc mới hơn: amlodipin 2,5-10 mg/ngày (thuốc chẹn kênh calci) hoặc lisinopril 10-40 mg/ngày (thuốc ức chế men chuyển) là liệu pháp đầu tay, so sánh với thuốc lợi tiểu thiazid là chlorthalidon 12,5-25 mg/ngày ở bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình.
Tổng cộng có 33.357 bệnh nhân tăng huyết áp độ tuổi ≥ 55 được phân nhóm ngẫu nhiên và theo dõi trong khoảng thời gian trung bình là 4,9 năm. Những bệnh nhân này có thêm ít nhất một yếu tố nguy cơ về bệnh mạch vành, bao gồm: tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ trên 6 tháng trước khi tham gia nghiên cứu, hoặc có bệnh sử bệnh lý tim mạch do xơ vữa động mạch khác (51,5%), đái tháo đường típ 2 (36,1%), HDH-Cholesterol < 35 mg/dL (11,6%), phì đại thất trái được chẩn đoán bằng điện tâm đồ hoặc bằng siêu âm tim (20,9%), đang hút thuốc (21,9%). Tiêu chí nghiên cứu chính là tiêu chí kết hợp bao gồm bệnh mạch vành dẫn đến tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong. Không có sự khác biệt đáng kể về tiêu chí chính giữa phác đồ amlodipin với phác đồ chlorthalidon; RR: 0,98 (khoảng tin cậy 95%: [0,90-1,07]; p=0,65). Trong các tiêu chí phụ, tỷ lệ suy tim (một thành phần của tiêu chí tim mạch kết hợp) ở nhóm dùng amlodipin cao hơn đáng kể so với nhóm dùng chlorthalidon (10,2% so với 7,7%, RR: 1,38, khoảng tin cậy 95%: [1,25-1,52]; p < 0,001). Tuy nhiên, không có khác biệt đáng kể về tử vong do mọi nguyên nhân giữa phác đồ amlodipin và phác đồ chlorthalidon (RR: 0,96, khoảng tin cậy 95%: [0,89-1,02]; p=0,02).
Quần thể bệnh nhi (6 tuổi hoặc lớn hơn)
Trong một nghiên cứu có sự tham gia của 268 bệnh nhi từ 6 đến 17 tuổi chủ yếu mắc tăng huyết áp thứ phát, so sánh amlodipin liều 2,5 mg và 5,0 mg với giả dược, đã cho thấy cả hai mức liều làm giảm huyết áp tâm thu nhiều hơn đáng kể so với giả dược. Khác biệt giữa hai mức liều không có ý nghĩa thống kê.
Ảnh hưởng dài hạn của amlodipin đến tăng trưởng, dậy thì và sự phát triển cơ thể chưa được nghiên cứu. Hiệu quả dài hạn của amlodipin khi sử dụng trong thời thơ ấu để làm giảm bệnh suất và tử suất liên quan đến tim mạch ở tuổi trưởng thành chưa được thiết lập.