Daylla/Daylette/Rosina Dược động học

Drospirenon
Hấp thu
Drospirenon dùng đường uống được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn. Nồng độ hoạt chất tối đa trong huyết thanh khoảng 38 ng/mL đạt được khoảng 1-2 giờ sau khi uống liều đơn. Sinh khả dụng của drospirenon trong khoảng 76 đến 85%. Uống thuốc cùng với thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của drospirenon.
Phân bố
Sau khi uống thuốc, nồng độ drospirenon huyết thanh giảm với thời gian bán thải của thuốc là 31 giờ. Drospirenon gắn với albumin huyết thanh, và không liên kết với globulin mang nội tiết tố sinh dục (SHBG) hay globulin mang corticoid (CBG).
Chỉ 3-5% nồng độ hoạt chất toàn phần trong huyết thanh tồn tại dưới dạng steroid tự do. Sự gia tăng SHBG gây ra bởi ethinylestradiol không ảnh hưởng đến sự gắn kết của drospirenon với protein huyết thanh. Thể tích phân bố biểu kiến trung bình của drospirenon là 3,7 ± 1,2 L/kg.
Sinh chuyển hóa
Drospirenon được chuyển hóa mạnh sau khi uống. Các chất chuyển hóa chính trong huyết tương là dạng acid của drospirenon, hình thành do mở vòng lacton, và dạng 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfat, cả hai dạng đều được hình thành nhờ quá trình khử và liên hợp với sulfat. Drospirenon được chuyển hóa bởi oxy hóa xúc tác bởi CYP3A4.
Theo các nghiên cứu in vitro, drospirenon có khả năng ức chế từ yếu đến trung bình các enzym chuyển hóa cytochrome P450 gồm CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 và CYP3A4.
Thải trừ
Tốc độ thanh thải chuyển hóa của drospirenon trong huyết thanh là 1,5 ± 0,2 mL/phút/kg. Drospirenon chỉ được thải trừ với một lượng rất nhỏ dưới dạng không biến đổi. Các chất chuyển hóa của drospirenon được thải trừ qua phân và nước tiểu với tỷ lệ khoảng 1,2 đến 1,4. Thời gian bán thải của các chất chuyển hóa qua nước tiểu và phân là khoảng 40 giờ.
Trạng thái ổn định
Trong một chu kỳ dùng thuốc, nồng độ tối đa của drospirenon trong huyết thanh ở trạng thái ổn định vào khoảng 70 ng/mL, đạt được sau khoảng 8 ngày dùng thuốc. Nồng độ drospirenon huyết thanh được tích lũy với hệ số khoảng bằng 3 là kết quả của tỷ lệ giữa thời gian bán thải và khoảng cách giữa các liều.
Quần thể đặc biệt
Ảnh hưởng trên người suy thận
Nồng độ drospirenon trong huyết thanh ở trạng thái ổn định ở những phụ nữ suy giảm chức năng thận nhẹ (thanh thải creatinin CLcr, 50-80 mL/phút) tương tự ở phụ nữ có chức năng thận bình thường (CLcr > 80 mL/phút). Nồng độ drospirenon trong huyết thanh cao hơn trung bình 37% ở những phụ nữ có suy giảm chức năng thận mức độ trung bình (CLcr, 30-50 mL/phút) so với ở phụ nữ có chức năng thận bình thường. Drospirenon cũng được dung nạp tốt ở những phụ nữ suy giảm chức năng thận nhẹ và trung bình.
Drospirenon không cho thấy bất cứ ảnh hưởng nào có ý nghĩa lâm sàng đến nồng độ kali huyết thanh.
Ảnh hưởng trên người suy gan
Trong một nghiên cứu liều đơn, thanh thải đường uống (CL/f) giảm khoảng 50% trên những người tình nguyện suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình so với ở những người có chức năng gan bình thường.
Giảm thanh thải drospirenon được ghi nhận trên người tình nguyện có suy giảm chức năng gan ở mức trung bình không dẫn đến sự khác biệt rõ ràng về nồng độ kali huyết thanh.
Thậm chí ở người bệnh đái tháo đường và sử dụng đồng thời với spironolacton (hai yếu tố có thể làm bệnh nhân tăng kali máu) cũng không ghi nhận sự tăng nồng độ kali huyết thanh trên mức giới hạn bình thường.
Có thể kết luận liệu pháp phối hợp drospirenon/ethinylestradiol được dung nạp tốt trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan ở mức độ trung bình (Child-Pugh B).
Các nhóm chủng tộc
Nghiên cứu dược động học của drospirenon hoặc ethinylestradiol trên phụ nữ người da trắng và người Nhật Bản không ghi nhận được sự khác biệt liên quan về mặt lâm sàng.
Ethinylestradiol
Hấp thu
Ethinylestradiol được hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống. Nồng độ đỉnh huyết thanh đạt được khoảng 33 pg/mL sau khi sau 1-2 giờ dùng thuốc. Vì có liên hợp tiền hệ thống và chuyển hóa lần đầu tại gan, sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc chỉ khoảng 60%. Uống thuốc cùng bữa ăn làm giảm sinh khả dụng của ethinylestradiol khoảng 25% so với đối tượng nghiên cứu trong khi không có sự thay đổi nào được quan sát thấy trên đối tượng khác.
Phân bố
Nồng độ ethinylestradiol huyết tương giảm trong 2 pha chuyển hóa, pha chuyển hóa cuối cùng được đặc trưng bởi nửa đời thải trừ là 24 giờ. Ethinylestradiol gắn kết albumin huyết thanh với tỷ lệ cao (khoảng 98,5%) nhưng không đặc hiệu, và làm cảm ứng tăng nồng độ SHBG huyết thanh, và globulin mang corticoid (CBG). Thể tích phân bố biểu kiến là khoảng 5 L/kg.
Sinh chuyển hóa
Ethinylestradiol chuyển hóa đáng kể ở ruột và chuyển hóa lần đầu ở gan. Ethinylestradiol được chuyển hóa cơ bản theo con đường hydroxyl hóa vòng thơm, tạo ra nhiều chất chuyển hóa hydroxyl hóa và methyl hóa được hình thành, và tồn tại ở dạng tự do hoặc liên hợp với glucuronid và liên hợp sulfat. Tốc độ thanh thải chuyển hóa vào khoảng 5 mL/phút/kg.
Theo các nghiên cứu in vitro, ethinylestradiol là chất ức chế có hồi phục của CYP2C19, CYP1A1, CYP1A2, cũng như là một chất ức chế dựa trên cơ chế của các enzym chuyển hóa cytochrom CYP3A4/5, CYP2C8, và CYP2J2.
Thải trừ
Ethinylestradiol không được thải trừ dưới dạng không biến đổi ở bất cứ nồng độ đáng kể nào. Các chất chuyển hóa của ethinylestradiol được bài tiết vào nước tiểu và dịch mật với tỷ lệ 4:6. Thời gian bán thải của các chất chuyển hóa khoảng 1 ngày.
Trạng thái ổn định
Trạng thái ổn định đạt được trong suốt nửa sau của chu kỳ dùng thuốc và hệ số tích lũy của ethinylestradiol trong huyết thanh là khoảng từ 1,4 đến 2,1.