Sign Out
BASAGLAR là một thuốc sinh học tương tự.
Cơ chế tác dụng
Insulin glargine là một chất tương tự như insulin người, có cấu trúc để có độ hòa tan thấp ở pH trung tính. Chất này hòa tan hoàn toàn ở pH acid của dung dịch tiêm BASAGLAR (pH 4). Sau khi tiêm vào mô dưới da, dung dịch có tính acid được trung hòa dẫn đến sự hình thành các vi tủa từ đó liên tục phóng thích những lượng nhỏ insulin glargine giúp nồng độ thuốc ổn định theo thời gian, không có đỉnh, có thể đoán trước dữ liệu nồng độ/thời gian với thời gian tác động kéo dài.
Insulin glargine được chuyển hóa thành 2 chất chuyển hóa có hoạt tính M1 và M2 (xem phần Dược động học).
Khả năng gắn kết với thụ thể insulin
Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng ái lực của insulin glargine và các chất chuyển hóa của nó M1 và M2 đối với thụ thể insulin ở người tương tự như insulin của người.
Gắn kết thụ thể IGF-1: Ái lực của insulin glargine đối với thụ thể IGF-1 ở người cao hơn từ 5 đến 8 lần so với của insulin người (nhưng thấp hơn 70 đến 80 lần so với của IGF-1), trong khi M1 và M2 gắn với thụ thể IGF-1 với ái lực thấp hơn một chút so với insulin người.
Tổng nồng độ điều trị của insulin (insulin glargine và các chất chuyển hóa của nó) ở bệnh nhân đái tháo đường typ 1 thấp hơn đáng kể so với một nửa nhu cầu tối đa của thụ thể IGF-1 và sự kích hoạt sau đó của con đường tăng sinh - tạo phân bào khởi đầu bởi thụ thể IGF-1. Nồng độ sinh lý của IGF-1 nội sinh có thể kích hoạt con đường tăng sinh - tạo phân bào; tuy nhiên, nồng độ điều trị được tìm thấy trong liệu pháp insulin, bao gồm cả điều trị bằng BASAGLAR, thấp hơn đáng kể so với nồng độ dược lý cần để kích hoạt con đường IGF-1.
Các tác động dược lực học
Hoạt tính chính của insulin, gồm cả insulin glargine, là sự điều hòa chuyển hóa glucose. Insulin và các chất tương tự của nó làm hạ nồng độ glucose trong máu bằng cách kích thích sự thu nạp glucose ở ngoại biên, đặc biệt là ở cơ vân và mô mỡ, và bằng cách ức chế sự sản sinh glucose ở gan. Insulin ức chế sự ly giải lipid trong tế bào mỡ, ức chế tiêu protein và tăng tổng hợp protein.
Trong các nghiên cứu dược lý lâm sàng, tiêm tĩnh mạch insulin glargine và insulin người đã được chứng minh là có hoạt lực tương đương khi dùng liều như nhau. Cũng như tất cả các insulin khác, thời gian tác động của insulin glargine có thể bị ảnh hưởng bởi hoạt động thể lực và các biến số khác.
Trong các nghiên cứu kẹp giữ nồng độ glucose máu ở những người tình nguyện khỏe mạnh hoặc ở những bệnh nhân đái tháo đường typ 1, sự khởi phát tác dụng của insulin glargine dưới da chậm hơn so với insulin người NPH, tác động của thuốc trơn tru và không có đỉnh, và thời gian tác dụng kéo dài.
Hình dưới đây cho thấy kết quả từ một nghiên cứu trên bệnh nhân:
- xem Hình 1.
Thời gian tác dụng dài hơn của insulin glargine dưới da liên quan trực tiếp đến tốc độ hấp thu chậm hơn và hỗ trợ cho việc dùng một lần mỗi ngày. Thời gian tác dụng của insulin và các chất tương tự insulin như insulin glargine có thể biến thiên đáng kể giữa những cá thể khác nhau hoặc trên cùng một cá thể.
Trong một nghiên cứu lâm sàng, các triệu chứng hạ đường huyết hoặc đáp ứng lại các phản ứng hormon tương tự nhau sau khi tiêm tĩnh mạch insulin glargine và insulin người ở cả người tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 1.
Tính an toàn và hiệu quả lâm sàng
Trong các nghiên cứu lâm sàng, các kháng thể phản ứng chéo với insulin người và insulin glargine đã được quan sát thấy với cùng tần suất ở cả hai nhóm điều trị bằng insulin NPH và insulin glargine.
Tác dụng của insulin glargine (ngày một lần) đối với bệnh võng mạc tiểu đường đã được đánh giá trong nghiên cứu nhãn mở 5 năm có kiểm chứng bằng NPH (NPH ngày hai lần) trên 1024 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bị bệnh võng mạc bằng 3 hay nhiều bước (≥ 3 bước) đánh giá theo thang điểm nghiên cứu điều trị sớm bệnh võng mạc do biến chứng đái tháo đường (ETDRS – Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) bằng cách chụp đáy mắt. Không có sự khác biệt đáng kể về diễn tiến bệnh võng mạc đái tháo đường khi so sánh insulin glargine với insulin NPH.
Nghiên cứu ORIGIN - Kết quả giảm với sự can thiệp của khởi trị Glargine (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, 2x2 yếu tố được thực hiện trên 12.537 người có nguy cơ cao về tim mạch (CVG) có rối loạn đường huyết lúc đói (IFG) hoặc giảm dung nạp glucose (IGT) (12% số người tham gia) hoặc bệnh đái tháo đường typ 2 được điều trị ≤ 1 thuốc uống điều trị đái tháo đường (88% người tham gia). Những người tham gia được phân ngẫu nhiên (1:1) dùng insulin glargine (n = 6264), được điều chỉnh liều để đạt FPG ≤ 95 mg/dL (5,3 mM) hoặc chăm sóc tiêu chuẩn (n = 6273).
Đồng tiêu chí chính về kết cục hiệu quả là thời gian xuất hiện đầu tiên của tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, hoặc đột quỵ không tử vong, và đồng tiêu chí phụ vềkết cục hiệu quả là thời điểm xảy ra đầu tiên của bất kỳ các biến cố chính, hoặc thủ thuật tái thông mạch máu (mạch vành, động mạch cảnh hoặc ngoại vi), hoặc nhập viện vì suy tim.
Các tiêu chí phụ bao gồm tử vong do mọi nguyên nhân và tiêu chí kết cục tổng hợp vi mạch.
Insulin glargine không làm thay đổi nguy cơ tương đối đối với bệnh tim mạch và tử vong do tim mạch so với chăm sóc tiêu chuẩn. Không có sự khác biệt giữa insulin glargine và chăm sóc tiêu chuẩn đối với hai đồng kết cục tiêu chí chính; đối với bất kỳ kết cục thành phần nào thuộc các kết quả này; đối với tử vong do mọi nguyên nhân; hoặc đối với tiêu chí kết cục tổng hợp vi mạch.
Liều lượng glargine trung bình vào cuối nghiên cứu là 0,42 U/kg. Ở lúc ban đầu, người tham gia có HbA1c trung vị là 6,4% và HbA1c trung vị trong khi điều trị dao động từ 5,9 đến 6,4% ở nhóm insulin glargine, và 6,2% đến 6,6% ở nhóm chăm sóc tiêu chuẩn trong suốt thời gian theo dõi. Tỷ lệ hạ đường huyết nặng (những người tham gia nghiên cứu bị hạ đường huyết/ 100 người tham gia- năm phơi nhiễm ) là 1,05 đối với nhóm dùng insulin glargine và 0,30 đối với nhóm chăm sóc tiêu chuẩn và tỷ lệ xác nhận hạ đường huyết không nặng là 7,71 đối với nhóm insulin glargine và 2,44 đối với nhóm chăm sóc tiêu chuẩn. Trong quá trình nghiên cứu 6 năm này, 42% nhóm insulin glargine không bị hạ đường huyết.
Lần thăm khám cuối cùng trong khi điều trị, có sự tăng trọng lượng cơ thể trung bình 1,4 kg ở nhóm insulin glargine và giảm trung bình 0,8 kg ở nhóm chăm sóc tiêu chuẩn.
Nhóm bệnh nhân nhi
Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng, bệnh nhân nhi (độ tuổi từ 6 đến 15 tuổi) bị đái tháo đường typ 1 (n = 349) được điều trị trong 28 tuần với một chế độ insulin nền-bolus, sử dụng insulin người tác dụng ngắn trước mỗi bữa ăn. Insulin glargine được dùng một lần mỗi ngày trước khi đi ngủ và insulin NPH người được dùng một hoặc hai lần mỗi ngày. Ghi nhận các tác dụng tương tự đối với glycohaemoglobin (HbA1c) và tỷ lệ mới xuất hiện triệu chứng hạ đường huyết ở cả hai nhóm điều trị, tuy nhiên đường huyết lúc đói giảm nhiều hơn so với thời điểm ban đầu ở nhóm insulin glargine so với nhóm NPH. Ở nhóm insulin glargine cũng có ít trường hợp hạ đường huyết nặng hơn. Một trăm bốn mươi ba bệnh nhân được điều trị với insulin glargine trong nghiên cứu này tiếp tục điều trị bằng insulin glargine trong một nghiên cứu mở rộng không đối chứng với thời gian theo dõi trung bình là 2 năm. Không có dấu hiệu an toàn mới nào được nhận thấy trong quá trình điều trị kéo dài này bằng insulin glargine.
Một nghiên cứu chéo so sánh insulin glargine cộng với insulin lispro với NPH cộng với insulin người tác dụng ngắn (mỗi lần điều trị được thực hiện trong 16 tuần theo thứ tự ngẫu nhiên) ở 26 bệnh nhân đái tháo đường typ 1 vị thành niên tuổi từ 12 đến 18 đã được thực hiện. Như trong nghiên cứu ở trẻ em được mô tả ở trên, giảm đường huyết lúc đói ở người so với thời điểm ban đầu nhiều hơn ở nhóm insulin glargine so với nhóm NPH. Sự thay đổi HbA1c so với ban đầu tương tự nhau giữa các nhóm điều trị; tuy nhiên giá trị đường huyết ghi nhận qua đêm cao hơn đáng kể ở nhóm insulin glargine / lispro so với nhóm NPH / tác dụng ngắn, với mức thấp nhất trung bình là 5,4 mM so với 4,1 mM. Tương ứng, tỷ lệ bị hạ đường huyết mới mắc ban đêm là 32% ở nhóm insulin glargine / lispro so với 52% ở nhóm NPH / tác dụng ngắn.
Một nghiên cứu nhóm song song kéo dài 24 tuần được thực hiện ở 125 trẻ bị đái tháo đường typ 1 tuổi từ 2 đến 6, so sánh insulin glargine dùng một lần mỗi ngày vào buổi sáng với insulin NPH dùng một hoặc hai lần mỗi ngày như insulin nền. Cả hai nhóm đều nhận được insulin bolus trước bữa ăn. Mục đích chính của việc chứng minh insulin glargine không thua kém NPH trong tất cả các trường hợp hạ đường huyết không đạt được và insulin glargine có xu hướng gia tăng các biến cố hạ đường huyết [tỷ lệ insulin glargine: NPH (95% CI) = 1,18 (0,97- 1.44)]. Sự biến thiên về HbA1c và glucose tương đương nhau ở cả hai nhóm điều trị. Không có dấu hiệu an toàn mới nào được quan sát thấy trong thử nghiệm này.
