Misenbo 62.5/Misenbo 125 Dược động học

Dược động học của bosentan chủ yếu được ghi nhận từ các đối tượng khỏe mạnh. Dữ liệu hạn chế cho thấy phơi nhiễm bosentan ở bệnh nhân PAH cao gấp 2 lần ở bệnh nhân khỏe mạnh.
Dược động học của bosentan không phụ thuộc thời gian và liều trên người khỏe mạnh. Thải trừ và thể tích phân bố giảm khi tăng liều tĩnh mạch nhưng sau đó lại tăng. Sau khi uống, sinh khả dụng tỷ lệ thuận với liều lên đến 500 mg. Ở liều cao hơn, C_max và AUC tăng ít hơn không tỷ lệ với liều.
Hấp thu
Ở người khỏe mạnh, sinh khả dụng của bosentan khoảng 50%. Nồng độ đỉnh đạt được sau khi uống 3 – 5 giờ.
Phân bố
Bosentan liên kết với protein huyết tương 98%, chủ yếu là albumin. Bosentan không thâm nhập vào hồng cầu.
Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 250 mg, thể tích phân bố khoảng 18 lít.
Chuyển hóa và thải trừ
Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 250 mg, độ thanh thải là 8,2 lít/giờ, thời gian bán thải 5,4 giờ.
Khi dùng đa liều, nồng độ bosentan trong huyết tương khoảng 50 – 65% so với đơn liều. Sự sụt giảm này có lẽ là do tự động kích thích các enzym chuyển hóa ở gan. Trạng thái ổn định đạt được trong vòng 3 – 5 ngày.
Bosentan được loại bỏ bằng cách bài tiết qua mật sau khi chuyển hóa ở gan bởi isoenzym cytochrom P450, CYP2C9 và CYP3A4. Ít hơn 3% liều uống được thải trừ trong nước tiểu.
Bosentan tạo thành ba chất chuyển hóa và chỉ một trong số đó có hoạt tính dược lý. Chất chuyển hóa này chủ yếu được bài tiết qua mật. Ở bệnh nhân người lớn, phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính lớn hơn ở những người khỏe mạnh. Ở những bệnh nhân có bằng chứng ứ mật, phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính có thể tăng lên.
Bosentan là một chất cảm ứng CYP2C9 và CYP3A4 và cũng có thể là CYP2C19 và P-glycoprotein. Trong ống nghiệm, bosentan ức chế bơm thải trừ muối mật trong tế bào gan.
Dữ liệu in vitro chứng minh rằng bosentan không có tác dụng ức chế có liên quan trên isoenzym CYP được thử nghiệm (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Do đó, bosentan không làm tăng nồng độ trong huyết tương của các sản phẩm thuốc được chuyển hóa bởi các isoenzym này.
Dược động học trên các đối tượng đặc biệt
Dược động học của bosentan phụ thuộc giới tính, cân nặng, tuổi và chủng tộc.
Trẻ em
Dược động học ở trẻ em được nghiên cứu trong 4 nghiên cứu lâm sàng BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE 3 và FUTURE 4. Do dữ liệu hạn chế ở trẻ em dưới 2 tuổi, dược động học của bosentan không đặc trưng cho độ tuổi này.
Dựa trên những phát hiện trong nghiên cứu BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE 3, phơi nhiễm bosentan ở trẻ em đạt mức cao hơn ở liều thấp so với người lớn và liều cao hơn 2 mg/kg x 2 lần/ngày (4 mg/kg x 2 lần/ngày hoặc 2 mg/kg x 3 lần/ngày) không làm tăng phơi nhiễm bosentan.
Độc tính trên gan không rõ. Giới tính và sử dụng đồng thời với epoprostenol ảnh hưởng không đáng kể đến dược động học của bosentan ở trẻ em.
Bệnh nhân suy gan
Ở những bệnh nhân có chức năng gan suy giảm nhẹ (Child-Pugh nhóm A) không có thay đổi có liên quan trong dược động học đã được quan sát thấy. AUC ở trạng thái ổn định của bosentan cao hơn 9% và AUC của chất chuyển hóa hoạt động cao hơn 33% ở bệnh nhân suy gan nhẹ so với người tình nguyện khỏe mạnh.
Ở bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh nhóm B): dược động học của bosentan và chất chuyển hóa chính của nó được nghiên cứu trên 5 bệnh nhân PAH kết hợp với tăng huyết áp tĩnh mạch cửa và suy gan trung bình, 3 bệnh nhân PAH do các nguyên nhân khác có chức năng gan bình thường. Ở những bệnh nhân suy gan trung bình AUC trung bình (CI 95%) ở trạng thái ổn định của bosentan là 360 (212 – 613) ng.h/mL, cao hơn 4,7 lần và AUC trung bình (CI 95%) của chất chuyển hóa hoạt động là 106 (58,4 – 192) ng.h/mL, cao hơn 12,4 lần so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường (bosentan: AUC (CI 95%) 76,1 (9,07 – 638) ng.h/mL, Ro 48-5033: AUC (CI 95%) 8,57 (1,28 – 57,2) ng.h/mL). Mặc dù còn giới hạn về dữ liệu tuy nhiên nghiên cứu cho thấy sự thay đổi lớn về phơi nhiễm bosentan và chất chuyển hóa chính ở bệnh nhân suy gan trung bình.
Không có dữ liệu về việc sử dụng bosentan ở bệnh nhân suy gan nặng. Chống chỉ định sử dụng bosentan ở bệnh nhân suy gan trung bình và nặng (Child-Pugh nhóm B và C).
Bệnh nhân suy thận
Ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15 – 30 mL/phút), nồng độ bosentan trong huyết tương giảm khoảng 10%. Nồng độ các chất chuyển hóa bosentan trong huyết tương tăng gấp 2 lần ở những bệnh nhân này so với các đối tượng có chức năng thận bình thường. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Không có kinh nghiệm sử dụng thuốc ở những bệnh nhân đang thẩm phân máu.
Dựa trên đặc tính hóa lý và khả năng liên kết với protein, bosentan không được loại trừ bằng thẩm phân máu.