Misenbo 62.5/Misenbo 125 Tương tác

Bosentan là chất cảm ứng enzym CYP3A4, CYP2C9 và CYP2C19. Nồng độ trong huyết tương của các thuốc chuyển hóa bởi các enzym này sẽ giảm khi dùng đồng thời với bosentan, có thể cần phải chỉnh liều thuốc hoặc ngưng điều trị đồng thời với bosentan.
Bosentan được chuyển hóa bởi CYP3A4 và CYP2C9, ức chế các enzym này có thể làm tăng nồng độ bosentan huyết tương. Ảnh hưởng của các chất ức chế CYP2C9 đến nồng độ bosentan chưa được nghiên cứu. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời các thuốc ức chế enzym CYP3A4, CYP2C9 và bosentan.
Fluconazol và các chất ức chế khác của cả CYP2C9 và CYP3A4: sử dụng đồng thời với fluconazol, chất ức chế chủ yếu CYP2C9 và ức chế một phần CYP3A4, có thể dẫn đến sự gia tăng đáng kể nồng độ bosentan trong huyết tương. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời fluconazol và bosentan. Vì lý do tương tự, không nên dùng đồng thời các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (ketoconazol, itraconazol hoặc ritonavir) và chất ức chế CYP2C9 (voriconazol) với MISENBO.
Cyclosporin A: khi sử dụng đồng thời bosentan và cyclosporin A, nồng độ đáy của bosentan cao hơn gấp 30 lần, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định cao gấp 3 – 4 lần so với dùng đơn độc bosentan. Cơ chế của tương tác này có thể do ức chế vận chuyển bosentan vào tế bào gan qua trung gian protein bởi cyclosporin. Chống chỉ định sử dụng đồng thời bosentan và cyclosporin A.
Tacrolimus, sirolimus: sử dụng đồng thời tacrolimus, sirolimus và bosentan có thể làm tăng nồng độ bosentan huyết tương, đồng thời làm giảm nồng độ tacrolimus, sirolimus. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời tacrolimus, sirolimus và bosentan. Nếu trường hợp cần thiết phải phối hợp, cần theo dõi chặt chẽ các tác dụng không mong muốn của bosentan và nồng độ tacrolimus, sirolimus huyết tương.
Glibenclamid: sử dụng đồng thời glibenclamid với bosentan 125 mg/lần x 2 lần/ngày trong 5 ngày làm giảm 40% nồng độ glibenclamid (chất nền CYP3A4) trong huyết tương, làm giảm đáng kể tác dụng hạ đường huyết, đồng thời làm giảm nồng độ bosentan 29%. Nồng độ aminotransferase tăng cao cũng đã được quan sát thấy. Không khuyến cáo phối hợp hai thuốc này. Không có dữ liệu tương tác thuốc – thuốc nào có sẵn với các sulfonylure khác.
Rifampicin: sử dụng đồng thời bosentan 125 mg/lần x 2 lần/ngày và rifampicin (chất cảm ứng mạnh CYP3A4 và CYP2C9) trên 9 đối tượng khỏe mạnh trong 7 ngày, nồng độ trong huyết tương của bosentan giảm 58% và có thể đạt đến 90% ở một số đối tượng. Không khuyến cáo sử dụng đồng thời rifampicin và bosentan. Các chất cảm ứng enzym khác (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin) chưa có dữ liệu nhưng việc sử dụng đồng thời có thể làm giảm phơi nhiễm bosentan, có thể làm giảm đáng kể hiệu quả lâm sàng.
Lopinavir + ritonavir (và các thuốc ức chế protease khác): dùng đồng thời bosentan 125 mg hai lần mỗi ngày với lopinavir + ritonavir 400 + 100 mg x 2 lần/ngày trong 9,5 ngày ở những người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng nồng độ bosentan trong huyết tương. Vào ngày thứ 9, nồng độ bosentan trong huyết tương cao hơn khoảng 5 lần so với bosentan dùng đơn độc. Khi dùng đồng thời với lopinavir + ritonavir hoặc các thuốc ức chế protease khác, nên theo dõi khả năng dung nạp MISENBO của bệnh nhân.
Các thuốc kháng virus khác: do hạn chế dữ liệu, không có khuyến nghị có sẵn cho các thuốc kháng virus khác. Nhiễm độc gan đã quan sát thấy đối với nevirapin, không khuyến cáo sử dụng đồng thời do nguy cơ làm tăng độc tính trên gan của bosentan.
Thuốc tránh thai nội tiết tố: sử dụng đồng thời bosentan 125 mg 2 lần mỗi ngày trong 7 ngày với một liều duy nhất của thuốc tránh thai có chứa norethisteron 1 mg + ethinyl estradiol 35 μg, AUC của norethisteron và ethinyl estradiol giảm lần lượt là 14% và 31%, mức độ phơi nhiễm giảm lần lượt là 56% và 66%. Do đó, biện pháp tránh thai nội tiết tố (uống, tiêm, miếng dán, cấy dưới da) không được xem là phương pháp tránh thai hiệu quả.
Warfarin: sử dụng đồng thời với bosentan 500 mg 2 lần mỗi ngày trong 6 ngày làm giảm nồng độ trong huyết tương của S-warfarin (chất nền CYP2C9) và R-warfarin (chất nền CYP3A4) lần lượt là 29% và 38%. Dùng đồng thời bosentan với warfarin ở bệnh nhân PAH không dẫn đến những thay đổi có liên quan về mặt lâm sàng trong chỉ số INR hoặc liều warfarin. Ngoài ra, tần suất thay đổi liều warfarin trong các nghiên cứu do những thay đổi về INR hoặc do các tác dụng phụ tương tự ở những bệnh nhân được điều trị bằng bosentan và giả dược. Không cần chỉnh liều warfarin và các thuốc chống đông đường uống tương tự khi sử dụng bosentan, nhưng khuyến cáo theo dõi chặt chẽ INR, đặc biệt là khi bắt đầu sử dụng bosentan và định kỳ.
Simvastatin: sử dụng đồng thời với bosentan 125 mg 2 lần mỗi ngày trong 5 ngày làm giảm nồng độ trong huyết tương của simvastatin (chất nền CYP3A4) và chất chuyển hóa có hoạt tính acid β-hydroxy tương ứng là 34% và 46%. Nồng độ bosentan trong huyết tương không bị ảnh hưởng bởi simvastatin. Theo dõi nồng độ cholesterol và điều chỉnh liều simvastatin.
Ketoconazol: sử dụng đồng thời bosentan 62,5 mg 2 lần mỗi ngày với ketoconazol (chất ức chế CYP3A4 mạnh) trong 6 ngày, làm tăng nồng độ trong huyết tương của bosentan khoảng 2 lần. Không cần chỉnh liều MISENBO. Mặc dù không được chứng minh thông qua các nghiên cứu in vivo, sự gia tăng nồng độ huyết tương của bosentan được kỳ vọng với các chất ức chế CYP3A4 mạnh khác (itraconazol hoặc ritonavir). Tuy nhiên, khi kết hợp bosentan với một chất ức chế CYP3A4, bệnh nhân nghèo chất chuyển hóa qua CYP2C9 có nguy cơ tăng nồng độ trong huyết tương bosentan cao hơn, do đó làm tăng các tác dụng không mong muốn tiềm ẩn.
Epoprostenol: dữ liệu giới hạn thu được từ nghiên cứu (AC-052-356 [BREATHE-3]) trong đó 10 bệnh nhi được sử dụng đồng thời bosentan và epoprostenol chỉ ra rằng sau khi dùng đơn liều và đa liều, giá trị C_max và AUC của bosentan tương tự ở những bệnh nhân có hoặc không có truyền liên tục epoprostenol.
Sildenafil: sử dụng đồng thời bosentan 125 mg 2 lần/ngày với sildenafil 80 mg 3 lần/ngày trong 6 ngày ở những người tình nguyện khỏe mạnh làm giảm AUC sildenafil 63% và tăng AUC bosentan 50%. Thận trọng khi dùng đồng thời.
Tadalafil: dùng đồng thời lặp lại bosentan (125 mg hai lần mỗi ngày) và tadalafil (40 mg 1 lần mỗi ngày) làm giảm phơi nhiễm toàn thân của tadalafil 42% và giảm C_max 27%. Tadalafil không ảnh hưởng đến phơi nhiễm (AUC và C_max) của bosentan hoặc các chất chuyển hóa của nó.
Digoxin: dùng đồng thời bosentan 500 mg 2 lần mỗi ngày với digoxin trong 7 ngày làm giảm AUC, C_max và C_min của digoxin lần lượt là 12%, 9% và 23%. Cơ chế của tương tác này có thể là cảm ứng P-glycoprotein. Tương tác này dường như không ảnh hưởng đến lâm sàng.
Trẻ em
Các nghiên cứu về tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.