Hasanox Dược động học

Tổng quát đặc tính của dược động học
Nồng độ đỉnh itraconazol trong huyết tương đạt được từ 2 – 5 giờ sau khi uống. Itraconazol có dược động học phi tuyến tính, do đó itraconazol tích tụ trong huyết tương khi dùng nhiều lần. Nồng độ ở trạng thái ổn định nhìn chung đạt được trong khoảng 15 ngày, với giá trị C_max lần lượt đạt 0,5 µg/mL, 1,1 µg/mL và 2,0 µg/mL tương ứng với uống 100 mg x 1 lần/ngày, 200 mg x 1 lần/ngày và 200 mg x 2 lần/ngày. Thời gian bán thải trung bình của itraconazol khoảng 16 – 28 giờ sau khi uống liều đơn và tăng lên đến 34 – 42 giờ sau khi dùng liều lặp lại. Khi ngưng điều trị, nồng độ itraconazol trong huyết tương giảm xuống đến mức không thể phát hiện trong 7 – 14 ngày, phụ thuộc vào liều và khoảng thời gian điều trị. Độ thanh thải itraconazol giảm ở liều cao do chuyển hóa ở gan bão hòa.
Hấp thu: Itraconazol được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc dưới dạng không biến đổi đạt được trong vòng 2 – 5 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối của itraconazol vào khoảng 55%. Sinh khả dụng đường uống đạt tối đa khi thuốc được uống ngay sau bữa ăn.
Phân bố: Phần lớn itraconazol trong huyết tương được gắn với protein (99,8%), chủ yếu với albumin, nó cũng có ái lực lớn với lipid, chỉ khoảng 0,2% thuốc ở dạng tự do. Itraconazol được phân bố với thể tích biểu kiến lớn trong cơ thể (> 700 L), phân bố nhiều tại các mô: nồng độ thuốc trong phổi, thận, gan, xương, dạ dày, lách và cơ cao hơn 2 – 3 lần so với nồng độ tương ứng trong huyết tương. Tỉ lệ giữa nồng độ thuốc trong não và huyết tương đo được là xấp xỉ 1 ở chó. Sự hấp thu vào các mô keratin, đặc biệt là da, cao hơn 4 lần so với trong huyết tương.
Chuyển hóa: Itraconazol chuyển hóa chủ yếu bởi gan thành nhiều chất. Một trong những chất chuyển hóa chính là hydroxy - itraconazol có hoạt tính kháng nấm in vitro, và có nồng độ trong huyết tương gấp đôi nồng độ của itraconazol. Theo các nghiên cứu in vitro, CYP 3A4 là enzym chính liên quan đến quá trình chuyển hóa của itraconazol.
Thải trừ: Khoảng 35% lượng itraconazol được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính trong vòng 1 tuần và khoảng 54% được bài tiết qua phân. Lượng thải trừ qua thận của thuốc ở dạng chưa chuyển hóa chiếm khoảng dưới 0,03% liều dùng, trong khi sự thải trừ qua phân của dạng này thay đổi từ 3 – 18% liều dùng.
Tuyến tính/phi tuyến tính: Itraconazol có dược động học phi tuyến tính, do đó itraconazol tích tụ trong huyết tương khi dùng nhiều lần. Nồng độ ở trạng thái ổn định nhìn chung đạt được trong khoảng 15 ngày, với C_max và AUC cao gấp 4 đến 7 lần so với khi dùng liều duy nhất. Thời gian bán thải trung bình của itraconazol khoảng 40 giờ sau khi dùng liều lặp lại.
Dược động học trên nhóm đối tượng đặc biệt
Suy gan: Một nghiên cứu dược động học sử dụng liều duy nhất itraconazol 100 mg trên 6 người khỏe mạnh và 12 đối tượng bị xơ gan. Không quan sát thấy có sự khác nhau về AUC có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm này. Trên nhóm đối tượng xơ gan, C_max trung bình giảm có ý nghĩa thống kê (47%) và thời gian bán thải tăng gấp 2 lần (37 ± 17 so với 16 ± 5 giờ) khi so sánh với nhóm người khỏe mạnh. Tuy nhiên sự phơi nhiễm tổng thể dựa trên AUC là tương tự giữa bệnh nhân xơ gan và người khỏe mạnh.
Không có sẵn dữ liệu ở bệnh nhân xơ gan khi điều trị lâu dài với itraconazol.
Suy thận: Có rất ít dữ liệu về việc sử dụng itraconazol đường uống ở bệnh nhân suy thận. Một nghiên cứu dược động học sử dụng liều đơn 200 mg itraconazol đã được tiến hành trên ba nhóm bệnh nhân suy thận (tăng urê: n = 7; chạy thận nhân tạo: n = 7; thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú: n = 5). Ở các đối tượng tăng urê với độ thanh thải creatinin trung bình 13 mL/phút/1,73 m², sự phơi nhiễm dựa trên AUC giảm nhẹ so với người bình thường. Nghiên cứu này không chứng minh được tác động đáng kể của chạy thận nhân tạo và thẩm phân phúc mạng liên tục ngoại trú lên dược động học của itraconazol (T_max, C_max và AUC). Dữ liệu nồng độ huyết tương theo thời gian cho thấy sự khác biệt giữa các nhóm.
Không có sẵn dữ liệu ở bệnh nhân suy thận khi điều trị lâu dài với itraconazol. Chạy thận nhân tạo không ảnh hưởng lên thời gian bán thải và độ thanh thải của itraconazol hoặc hydroxy - itraconazol.
Bệnh nhi: Có rất ít dữ liệu về sử dụng itraconazol ở bệnh nhi. Các nghiên cứu dược động học lâm sàng được thực hiện với viên nang, dung dịch uống itraconazol ở trẻ em và thanh thiếu niên trong độ tuổi 5 tháng – 17 tuổi. Liều dùng với viên nang và dung dịch uống nằm trong khoảng 1,5 – 12,5 mg/kg/ngày, dùng 1 lần/ngày hoặc 2 lần/ngày. Đối với cùng liều dùng hằng ngày, dùng 2 lần/ ngày và liều duy nhất hằng ngày mang lại nồng độ đỉnh và đáy tương đương với liều đơn ở người lớn. Không quan sát thấy sự phụ thuộc đáng kể giữa độ tuổi với AUC và tổng độ thanh thải itraconazol của cơ thể, trong khi đã ghi nhận mối liên quan yếu giữa tuổi với thể tích phân bố, C_max và tỷ lệ loại bỏ cuối cùng của itraconazol. Độ thanh thải hoàn toàn và thể tích phân bố của itraconazol dường như có liên quan đến cân nặng.