Cozaar XQ

Tá dược: hydroxytoluen butyl hóa, tinh bột natri glycolate, cellulose vi tinh thể, D-mannitol, povidon, crospovidon, magnesi stearate, hypromellose, hydroxypropylcellucose, titan oxid và bột talc.
COZAAR XQ 5 mg/100 mg còn chứa oxid sắt đỏ và oxid sắt vàng.
Dạng bào chế:
Cozaar XQ 5 mg/50 mg: viên nén bao phim màu trắng, hình viên nang, có khắc số “222” trên một mặt và mặt kia trơn.
Cozaar XQ 5 mg/100 mg: viên nén bao phim màu hồng, hình viên nang, có khắc số “331” trên một mặt và mặt kia trơn.

Nhóm trị liệu
COZAAR XQ (amlodipine camsylate/losartan kali) là thuốc phối hợp của một chất đối kháng thụ thể angiotensin II (týp AT₁) và một chất chẹn kênh calci.
Mã ATC: C09D B06
COZAAR XQ
COZAAR XQ có hiệu quả trong việc làm hạ huyết áp. Cả losartan và amlodipine đều làm hạ huyết áp do làm giảm sức cản ngoại biên. Chẹn dòng calci vào và làm giảm angiotensin II vốn có tác dụng co thắt mạch là những cơ chế bổ trợ nhau.
Losartan
Losartan ức chế đáp ứng huyết áp tâm thu và tâm trương đối với việc truyền angiotensin II. Ở nồng độ đỉnh, 100 mg losartan kali ức chế khoảng 85% các đáp ứng này; 24 giờ sau khi dùng liều duy nhất hoặc nhiều liều, sự ức chế khoảng 26-39%.
Trong khi dùng losartan, sự loại bỏ tác dụng phản hồi âm của angiotensin II trên sự tiết renin làm tăng hoạt tính renin trong huyết tương. Tăng hoạt tính renin trong huyết tương dẫn đến tăng angiotensin II trong huyết tương. Trong khi điều trị lâu dài (6 tuần) cho bệnh nhân tăng huyết áp bằng losartan liều 100 mg/ngày, thấy angiotensin II trong huyết tương tăng khoảng 2-3 lần vào thời điểm thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương. Ở một số bệnh nhân, mức tăng còn lớn hơn, đặc biệt là trong thời gian điều trị ngắn (2 tuần). Tuy nhiên, tác dụng chống tăng huyết áp và ức chế nồng độ aldosteron trong huyết tương đã quan sát được vào 2 và 6 tuần, cho thấy tác động chẹn thụ thể angiotensin II. Sau khi ngừng losartan, hoạt tính renin trong huyết tương và nồng độ angiotensin II trở về mức chưa điều trị trong vòng 3 ngày.
Vì losartan là thuốc đối kháng đặc hiệu thụ thể angiotensin II týp AT₁, thuốc này không ức chế ACE (kininase II), là enzym gây thoái biến bradykinin. Trong một nghiên cứu so sánh tác dụng của liều losartan 20 mg và 100 mg với một thuốc ức chế men chuyển ACE trên đáp ứng với angiotensin I, angiotensin II và bradykinin, thấy losartan chẹn đáp ứng của angiotensin I và angiotensin II mà không ảnh hưởng đến đáp ứng của bradykinin. Kết quả này phù hợp với cơ chế tác dụng đặc hiệu của losartan. Ngược lại, thuốc ức chế men chuyển ACE chẹn đáp ứng của angiotensin I và tăng cường đáp ứng của bradykinin mà không làm thay đổi đáp ứng của angiotensin II. Đó là sự khác biệt về dược lực học giữa losartan và các thuốc ức chế men chuyển ACE.
Nồng độ losartan và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó trong huyết tương cũng như tác dụng chống tăng huyết áp của losartan tăng theo liều. Vì losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều là những chất đối kháng thụ thể angiotensin II, nên cả hai đều đóng góp vào tác dụng chống tăng huyết áp.
Trong một nghiên cứu ở nam giới bình thường, dùng liều một lần 100 mg losartan kali với chế độ ăn nhiều muối và ăn ít muối, không làm thay đổi tốc độ lọc cầu thận, lưu lượng hoặc phân suất lọc huyết tương hiệu quả qua thận. Losartan có tác dụng lợi natri niệu, tác dụng này mạnh hơn khi ăn chế độ ăn ít muối và không có liên quan đến ức chế tái hấp thu natri ở ống lượn gần. Losartan cũng gây tăng thoáng qua sự thải trừ acid uric niệu. Ở bệnh nhân tăng huyết áp không bị đái tháo đường nhưng lại bị protein niệu (≥ 2 g/24 giờ) được điều trị trong 8 tuần, dùng losartan kali 50 mg điều chỉnh đến 100 mg làm giảm có ý nghĩa protein niệu khoảng 42%. Sự thải trừ albumin và IgG cũng giảm có ý nghĩa. Ở những bệnh nhân này, losartan vẫn duy trì được tốc độ lọc cầu thận và làm giảm phân suất lọc.
Ở phụ nữ tăng huyết áp sau khi đã mãn kinh được điều trị bằng losartan kali 50 mg trong 4 tuần không thấy có tác dụng trên hàm lượng prostaglandin trong thận hoặc toàn thân.
Losartan không có tác dụng trên phản xạ tự động và không có tác dụng duy trì được norepinephrin trong huyết tương.
Losartan kali dùng ở liều cao đến 150 mg ngày một lần, không gây những thay đổi quan trọng về lâm sàng như triglycerid lúc đói, cholesterol toàn phần hoặc HDL-cholesterol ở bệnh nhân bị tăng huyết áp. Những liều losartan như vậy không có tác dụng trên mức glucose huyết lúc đói.
Nói chung, losartan làm giảm acid uric trong huyết thanh (thường < 0,4 mg/dL) và vẫn duy trì khi điều trị lâu dài. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở bệnh nhân bị tăng huyết áp, không có bệnh nhân nào phải ngừng thuốc do tăng creatinine hoặc kali trong huyết thanh.
Trong một nghiên cứu thiết kế song song 12 tuần ở bệnh nhân suy thất trái (độ II-IV theo phân loại chức năng của Hội Tim Mạch New York), hầu hết các bệnh nhân đã từng dùng thuốc lợi tiểu và/hoặc digitalis, nay dùng losartan kali ngày một lần các liều 2,5; 10; 25 và 50 mg so sánh với giả dược. Các liều 25 mg và 50 mg làm tăng tác dụng huyết động học và thần kinh thể dịch; các tác dụng này duy trì trong suốt thời gian nghiên cứu. Đáp ứng huyết động học được đặc trưng bằng làm tăng chỉ số tim và làm giảm về: áp suất mao mạch phổi bít, sức cản mạch hệ thống, huyết áp động mạch toàn thân trung bình và nhịp tim. Tụt huyết áp xảy ra có liên quan đến liều ở các bệnh nhân suy tim. Tác dụng thần kinh thể dịch được đặc trưng bằng giảm mức aldosteron và norepinephrin trong tuần hoàn.
Amlodipine
Huyết động học: Sau khi dùng liều điều trị cho bệnh nhân bị tăng huyết áp, amlodipine gây giãn mạch dẫn đến giảm huyết áp tư thế nằm ngửa và tư thế đứng. Huyết áp giảm này không kèm với sự thay đổi có ý nghĩa về nhịp tim hoặc nồng độ catecholamin trong huyết tương khi dùng lâu dài. Mặc dù tiêm tĩnh mạch cấp amlodipine làm giảm huyết áp động mạch và làm tăng nhịp tim trong các nghiên cứu huyết động học ở các bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, việc dùng amlodipine đường uống lâu dài trong các thử nghiệm lâm sàng không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về nhịp tim hoặc huyết áp ở bệnh nhân đau thắt ngực có huyết áp bình thường.
Với việc uống thuốc ngày một lần lâu dài, hiệu quả chống tăng huyết áp duy trì ít nhất 24 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương tương quan thuận với tác dụng ở cả bệnh nhân trẻ và cao tuổi. Biên độ giảm huyết áp với amlodipine cũng có liên quan với mức tăng huyết áp trước điều trị; ví dụ, những người tăng huyết áp mức vừa (huyết áp tâm trương 105-114 mmHg) có đáp ứng lớn hơn khoảng 50% so với bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ (huyết áp tâm trương 90-104 mmHg). Những người huyết áp bình thường không có thay đổi huyết áp có ý nghĩa lâm sàng (+1 đến -2 mmHg).
Ở những người tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, những liều điều trị amlodipine làm giảm sức cản mạch thận và làm tăng tốc độ lọc cầu thận và lưu lượng huyết tương có hiệu quả qua thận mà không thay đổi phân suất lọc hoặc protein niệu.
Cũng như với các thuốc chẹn kênh calci khác, các trị số huyết động học của chức năng tim lúc nghỉ và khi gắng sức (hoặc đặt máy tạo nhịp tim) ở bệnh nhân có chức năng thất bình thường điều trị với amlodipine cho thấy có sự tăng nhẹ chỉ số tim mà không ảnh hưởng có ý nghĩa đến dP/dt, hoặc trên áp lực hoặc thể tích cuối tâm trương thất trái. Trong những nghiên cứu huyết động học, amlodipine không có tác dụng giảm sức co bóp khi dùng trong phạm vi liều điều trị cho động vật và người, thậm chí ngay cả khi dùng cùng với thuốc chẹn beta cho người. Tuy nhiên, những kết quả tương tự cũng thấy ở bệnh nhân suy tim còn bình thường hoặc suy tim còn bù tốt với các thuốc có tác dụng giảm sức co bóp tim đáng kể.
Tác dụng trên điện sinh lý học: Amlodipine không làm thay đổi chức năng nút xoang nhĩ hoặc dẫn truyền nhĩ thất ở động vật hoặc người. Ở các bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính, tiêm tĩnh mạch 10 mg không làm thay đổi có ý nghĩa dẫn truyền A-H (từ tâm nhĩ đến bó His) và H-V (từ bó His đến tâm thất) và thời gian phục hồi nút xoang sau khi cấy máy tạo nhịp. Những kết quả tương tự cũng thu được ở bệnh nhân dùng amlodipine và thuốc chẹn beta đồng thời. Trong những nghiên cứu lâm sàng dùng amlodipine phối hợp với thuốc chẹn beta cho bệnh nhân hoặc tăng huyết áp hoặc đau thắt ngực, không thấy có tai biến trên các thông số điện tâm đồ. Trong những thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân chỉ bị đau thắt ngực, amlodipine không làm thay đổi các khoảng trên điện tâm đồ hoặc gây blốc nhĩ thất mức độ cao hơn.

Trong các nghiên cứu để đánh giá về dược động học của sản phẩm kết hợp, các nghiên cứu đơn liều trên chuột và chó cho thấy không có sự khác biệt đáng kể nào về các chỉ số dược động học của amlodipine và các chất chuyển hóa hoặc của losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính EXP3174, khi dùng amlodipine camsylate và losartan riêng biệt hay dùng thuốc kết hợp. Không thấy có sự ảnh hưởng nào về dược động học khi dùng sản phẩm kết hợp amlodipine camsylate và losartan ở chuột và chó. Một nghiên cứu trên những đối tượng là người khỏe mạnh cũng xác nhận là không có sự tương tác giữa amlodipine camsylate và losartan.
Hấp thu
Losartan
Sau khi uống, losartan hấp thu tốt và bị chuyển hóa bước đầu ở gan, tạo thành một chất chuyển hóa acid carboxylic còn hoạt tính và các chất chuyển hóa khác không còn hoạt tính. Sinh khả dụng toàn thân của viên losartan khoảng 33%. Nồng độ đỉnh trung bình của losartan và chất chuyển hóa còn hoạt tính theo thứ tự là 1 giờ và 3-4 giờ. Không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ của losartan trong huyết tương khi thuốc được dùng cùng với bữa ăn chuẩn.
Amlodipine
Sau khi uống amlodipine liều điều trị, sự hấp thu gây ra nồng độ đỉnh trong huyết tương giữa 6 và 12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối là 64-90%. Sinh khả dụng của amlodipine không thay đổi khi có thức ăn.
Phân bố
Losartan
Cả losartan và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó liên kết với protein huyết tương ≥ 99%, chủ yếu là với albumin. Thể tích phân bố của losartan là 34 lít. Những nghiên cứu ở chuột cống chỉ rằng losartan đi qua hàng rào máu-não rất kém, nếu không muốn nói là hoàn toàn không.
Amlodipine
Những nghiên cứu ex vivo chỉ rằng khoảng 93% thuốc trong tuần hoàn gắn với protein huyết tương của bệnh nhân tăng huyết áp.
Chuyển hóa
Losartan
Khoảng 14% liều losartan uống hoặc tiêm tĩnh mạch chuyển thành chất chuyển hóa còn hoạt tính. Sau khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch losartan kali đánh dấu ¹⁴C, hoạt tính phóng xạ trong huyết tương chủ yếu là của losartan và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó. Sự chuyển hóa thấp của losartan thành chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó chỉ thấy ở khoảng 1% số người được nghiên cứu.
Cùng với chất chuyển hóa còn hoạt tính, các chất chuyển hóa không còn hoạt tính cũng được tạo thành, gồm có 2 chất chuyển hóa chính do sự hydroxyl hóa của mạch bên butyl, và một chất chuyển hóa với lượng ít ở dạng N-2 tetrazol glucuronid.
Amlodipine
Amlodipine bị chuyển hóa rất mạnh (khoảng 90%) thành các chất chuyển hóa không còn hoạt tính qua chuyển hóa ở gan. Khoảng 10% chất mẹ và 60% các chất chuyển hóa thải trừ trong nước tiểu.
Thải trừ
Losartan
Độ thanh thải huyết tương của losartan và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó theo thứ tự vào khoảng 600 mL/phút và 50 mL/phút. Độ thanh thải thận của losartan và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó theo thứ tự vào khoảng 74 mL/phút và 26 mL/phút. Khi uống losartan, khoảng 4% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi trong nước tiểu, và khoảng 6% liều dùng được thải trừ trong nước tiểu dạng chất chuyển hóa còn hoạt tính. Dược động học của losartan và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó tỷ lệ thuận với liều uống của losartan kali đến liều 200 mg.
Sau khi uống, nồng độ trong huyết tương của losartan và chất chuyển hóa của nó giảm theo hàm số mũ với nửa đời thải trừ cuối cùng theo thứ tự khoảng 2 giờ và 6-9 giờ. Trong khi dùng ngày một lần liều 100 mg, cả losartan và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó đều không tích lũy có ý nghĩa trong huyết tương.
Losartan và chất chuyển hóa của nó đều bị thải trừ cả qua mật và qua nước tiểu. Sau khi uống một liều losartan đánh dấu ¹⁴C ở người, khoảng 35% hoạt tính phóng xạ thấy trong nước tiểu và 58% trong phân. Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều losartan đánh dấu ¹⁴C cho người, khoảng 43% hoạt tính phóng xạ thấy trong nước tiểu và 50% trong phân.
Amlodipine
Sự thải trừ khỏi huyết thanh theo hai pha với nửa đời thải trừ pha cuối khoảng 30-50 giờ. Nồng độ amlodipine trong huyết tương ở trạng thái cân bằng động học đạt được sau 7 đến 8 ngày khi dùng liên tục ngày một lần.
Đặc điểm bệnh nhân
Cozaar XQ
Cozaar XQ đã không được nghiên cứu trong một quần thể bệnh nhân đặc biệt nào, là do bản chất của losartan và amlodipine đã được biết rất rõ. Cần thận trọng khi dùng losartan cho người suy thận và suy gan, và chống chỉ định cho phụ nữ đang cho con bú. Chưa tiến hành những nghiên cứu chính thức ở người cao tuổi và trẻ em. Đối với amlodipine, cần thận trọng ở người suy gan, và chống chỉ định ở người có bệnh tim mạch không ổn định và phụ nữ có thai hoặc cho con bú.
Losartan
Nồng độ losartan và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó ở nam giới cao tuổi tăng huyết áp không khác biệt đáng kể so với nam giới còn trẻ bị tăng huyết áp.
Nồng độ losartan trong huyết tương ở phụ nữ tăng huyết áp cao hơn 2 lần so với nam giới tăng huyết áp. Nồng độ chất chuyển hóa còn hoạt tính thì không khác nhau giữa nam và nữ. Sự khác nhau về dược động học này đã được đánh giá và thấy là không có ý nghĩa lâm sàng.
Sau khi uống ở bệnh nhân bị xơ gan do rượu mức độ nhẹ và vừa, nồng độ trong huyết tương của losartan và chất chuyển hóa của nó theo thứ tự lớn hơn gấp 5 lần và 1,7 lần so với người tình nguyện nam giới còn trẻ.
Nồng độ losartan trong huyết tương không thay đổi ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinine trên 10 mL/phút. So với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, AUC của losartan lớn hơn khoảng 2 lần so với bệnh nhân chạy thận nhân tạo. Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa còn hoạt tính không thay đổi ở bệnh nhân suy thận hoặc chạy thận nhân tạo. Cả losartan và chất chuyển hóa của nó đều không bị loại bỏ khi chạy thận nhân tạo.
Amlodipine
Dược động học của amlodipine không bị ảnh hưởng đáng kể khi suy thận. Do đó, bệnh nhân suy thận có thể dùng liều khởi đầu như bình thường.
Bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân suy gan có độ thanh thải amlodipine giảm, nên AUC tăng khoảng 40-60% và cần phải dùng liều khởi đầu thấp hơn. AUC tăng tương tự như vậy ở bệnh nhân suy tim mức độ vừa đến nặng.
62 bệnh nhân tăng huyết áp độ tuổi từ 6 đến 17 đã dùng liều amlodipine từ 1,25 đến 20 mg. Nếu tính quy ra cân nặng thì độ thanh thải và thể tích phân bố cũng có giá trị tương tự người lớn.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Hiệu quả hạ huyết áp của COZAAR XQ đã được chứng minh trong 3 nghiên cứu có đối chứng bao gồm 646 bệnh nhân bị tăng huyết áp vô căn. 325 người trong số này được điều trị bằng COZAAR XQ trong 8 tuần. Biến số hiệu quả chính trong tất cả các nghiên cứu là sự thay đổi so với ban đầu về huyết áp tâm trương (DBP) ở tư thế ngồi tại điểm kết thúc. Các biến phụ là thay đổi về huyết áp tâm thu (SBP) ở tư thế ngồi và tỷ lệ người đáp ứng. Thay đổi về huyết áp tâm trương ở tư thế ngồi có ý nghĩa lâm sàng lúc 8 tuần (tiêu chí đánh giá chính) đã được chứng minh với COZAAR XQ so với đơn trị liệu (losartan hoặc amlodipine) trong các nghiên cứu được thực hiện.
Trong một nghiên cứu mù đôi dò liều, tổng cộng 320 bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình nhận được điều trị bằng 4 dạng phối hợp của amlodipine và losartan (5/50, 5/100, 10/50 và 10/100 mg) hoặc amlodipine đơn độc (5, 10 mg) hoặc losartan đơn độc (50, 100 mg). Tất cả các liều được bắt đầu ở liều ngẫu nhiên. Ở tuần thứ 8, các điều trị phối hợp COZAAR XQ 5/50 và 5/100 trội hơn có ý nghĩa thống kê so với các thành phần đơn trị liệu về mức giảm huyết áp tâm trương ở tư thế ngồi và huyết áp tâm thu ở tư thế ngồi.
- xem Bảng 1.



Trong một nghiên cứu mù đôi, đối chứng với hoạt chất, tổng cộng 184 bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình không được kiểm soát đầy đủ khi dùng amlodipine 5 mg đã nhận được điều trị bằng COZAAR XQ 5/50 hoặc amlodipine 10 mg. Ở tuần thứ 8, COZAAR XQ 5/50 cho thấy hiệu quả làm giảm huyết áp tăng thêm tương tự với amlodipine 10 mg.
- xem Bảng 2.



Trong một nghiên cứu mù đôi, đối chứng với hoạt chất, tổng cộng 142 bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình không được kiểm soát đầy đủ khi dùng losartan 100 mg được chuyển sang COZAAR XQ 5/100 mg hoặc vẫn còn điều trị bằng losartan 100 mg. Ở tuần thứ 8, COZAAR XQ 5/100 mg cho thấy hiệu quả làm giảm huyết áp tăng thêm trội hơn so với losartan 100 mg.
- xem Bảng 3.

Cozaar XQ (losartan kali/amlodipine camsylate) được chỉ định dùng để điều trị tăng huyết áp vô căn ở người lớn không kiểm soát tốt với đơn trị liệu bằng losartan hay amlodipine.

Liều khuyến cáo của Cozaar XQ là ngày một viên.
Cozaar XQ có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn. Cozaar XQ nên được uống với nước.
Cozaar XQ có thể được dùng cùng với các thuốc chống tăng huyết áp khác.
Losartan là thuốc có hiệu quả điều trị tăng huyết áp, liều mỗi ngày một lần 50 mg đến 100 mg, còn amlodipine có hiệu quả ở liều 5 mg đến 10 mg khi dùng đơn trị liệu. Liều tối đa được khuyến cáo của Cozaar XQ là 5 mg/100 mg.
Bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát tốt bằng losartan đơn độc hoặc amlodipine đơn độc có thể chuyển sang điều trị phối hợp bằng Cozaar XQ.
Cozaar XQ 5 mg/50 mg được dùng cho bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát tốt bằng losartan 50 mg hoặc amlodipine 5 mg đơn độc.
Cozaar XQ 5 mg/100 mg được dùng cho bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát tốt bằng losartan 100 mg hoặc Cozaar XQ 5 mg/50 mg.
Bệnh nhân đang dùng kết hợp cả losartan và amlodipine có thể chuyển sang Cozaar XQ (dạng phối hợp liều cố định chứa cùng liều của mỗi thuốc) cho tiện dụng.
Dùng cho bệnh nhân suy thận
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ (độ thanh thải creatinin 20-50 mL/phút). Đối với bệnh nhân suy thận mức độ vừa đến nặng (độ thanh thải creatinin < 20 mL/phút) hoặc bệnh nhân chạy thận nhân tạo, không khuyến cáo dùng Cozaar XQ.
Dùng cho bệnh nhân bị giảm thể thích nội mạch
Đối với bệnh nhân bị giảm thể tích nội mạch (như bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu liều cao), nên cân nhắc dùng liều khởi đầu 25 mg losartan ngày 1 lần (xem mục Cảnh báo và Thận trọng). Vì không có liều 25 mg losartan trong thuốc Cozaar XQ, nên cần dùng liều này bằng loại losartan đơn trị liệu.
Dùng cho bệnh nhân suy gan
Trong những trường hợp cần dùng losartan liều thấp (25 mg ngày 1 lần) cho bệnh nhân có tiền sử suy gan, không khuyến cáo dùng Cozaar XQ.
Dùng cho người cao tuổi
Người cao tuổi có độ thanh thải giảm, nên việc điều trị amlodipine cần khởi đầu ở liều 2,5 mg mỗi ngày. Nhưng không có liều 2,5 mg amlodipine trong thuốc Cozaar XQ, nên cần dùng liều này bằng loại amlodipine đơn trị liệu.
Dùng cho người vị thành niên và trẻ em
Vì độ an toàn và hiệu quả của thuốc Cozaar XQ chưa xác định được ở trẻ em ≤ 18 tuổi, nên không khuyến cáo dùng Cozaar XQ.

1. Bệnh nhân đã biết có tiền sử nhạy cảm với các hoạt chất hoặc dihydropyridine.
2. Phụ nữ mang thai hoặc có thể có thai hoặc bà mẹ cho con bú.
3. Suy gan nặng.
4. Hẹp van động mạch chủ nặng.
5. Bệnh nhân bị sốc.
6. Không dùng Cozaar XQ đồng thời với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường (xem Tương tác).

Cozaar XQ
Bệnh nhân bị giảm thể tích (ví dụ những người được điều trị bằng thuốc lợi tiểu).
Bệnh nhân có chế độ ăn hạn chế muối nghiêm ngặt.
Bệnh nhân suy thận trung bình đến nặng (độ thanh thải creatinine < 20 mL/phút) hoặc bệnh nhân đang thẩm phân.
Bệnh nhân bị tăng kali huyết.
Tụt huyết áp
Những bệnh nhân bị giảm thể tích nội mạch (như bệnh nhân dùng liều cao thuốc lợi tiểu) hoặc bị hẹp động mạch chủ nặng, có thể xảy ra tụt huyết áp triệu chứng. Giảm thể tích nội mạch cần được điều chỉnh trước khi dùng Cozaar XQ, hoặc cần dùng liều khởi đầu thấp hơn (xem Liều lượng và Cách dùng). Vì thuốc khởi đầu tác dụng từ từ, nên tụt huyết áp cấp thường không xảy ra.
Suy gan
Dựa vào kết quả nghiên cứu dược động học, nồng độ losartan trong huyết tương tăng có ý nghĩa ở bệnh nhân xơ gan, do đó, cần dùng liều losartan thấp hơn cho bệnh nhân suy gan (xem Liều lượng và Cách dùng và Dược động học).
Vì amlodipine bị chuyển hóa rất mạnh ở gan và nửa đời thải trừ khỏi huyết tương (t_1/2) là 56 giờ ở bệnh nhân bị suy gan, nên cần điều chỉnh liều chậm khi dùng amlodipine cho bệnh nhân suy gan nặng.
Losartan
Độc tính đối với thai
Việc sử dụng các thuốc tác động trên hệ renin-angiotensin trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ làm giảm chức năng thận của thai, làm tăng bệnh tật và tử vong ở thai và trẻ sơ sinh. Kết quả thiểu ối có thể liên quan với giảm sản phổi và biến dạng bộ xương ở thai. Các tác dụng phụ có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh bao gồm giảm sản xương sọ, vô niệu, hạ huyết áp, suy thận và tử vong. Khi phát hiện có thai, phải ngừng COZAAR XQ càng sớm càng tốt. (Xem Sử dụng ở phụ nữ mang thai và cho con bú).
Quá mẫn
Phù mạch (xem Tác dụng không mong muốn).
Mất cân bằng dịch và điện giải
Mất cân bằng điện giải thường gặp ở bệnh nhân suy thận, có hoặc không kèm đái tháo đường và cần được quan tâm. Trong một nghiên cứu lâm sàng được tiến hành trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có protein niệu, tỷ lệ tăng kali huyết ở nhóm điều trị losartan cao hơn nhóm giả dược, tuy nhiên, ít bệnh nhân phải ngừng điều trị do tăng kali huyết (xem Tác dụng không mong muốn và ''Các kết quả xét nghiệm'').
Suy thận
Do hậu quả của sự ức chế hệ renin-angiotensin, những thay đổi chức năng thận bao gồm cả suy thận đã được báo cáo ở những cá nhân nhạy cảm; những thay đổi về chức năng thận này có thể phục hồi khi ngừng điều trị.
Những thuốc khác ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin có thể làm tăng urê huyết và creatinin huyết thanh ở các bệnh nhân hẹp động mạch hai bên thận hoặc hẹp động mạch thận của người chỉ còn một thận. Tác dụng tương tự cũng đã được báo cáo với losartan; những thay đổi này của chức năng thận có thể phục hồi khi ngừng điều trị.
Amlodipine
Tăng đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim
Đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim cấp có thể phát triển sau khi bắt đầu hoặc tăng liều amlodipine, đặc biệt là bệnh nhân bị bệnh động mạch vành tắc nghẽn nặng.
Sử dụng ở trẻ em
Vì độ an toàn và hiệu lực của Cozaar XQ cho trẻ ≤ 18 tuổi chưa được xác định, nên không khuyến cáo dùng Cozaar XQ.
Trẻ sơ sinh có tiền sử phơi nhiễm COZAAR XQ trong tử cung:
Nếu thiểu niệu hoặc hạ huyết áp xảy ra, chú ý trực tiếp vào việc hỗ trợ huyết áp và tưới máu thận. Có thể cần phải truyền thay máu hoặc thẩm phân như một biện pháp để làm đảo ngược tình trạng hạ huyết áp và/hoặc thay cho chức năng thận bị rối loạn.
Sử dụng ở người cao tuổi
Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thấy có liên quan về tuổi đến hiệu quả hoặc tính an toàn của losartan.
Vì độ thanh thải của amlodipine giảm ở người cao tuổi và kết quả là AUC tăng khoảng 40-60%, nên trị liệu amlodipine cần khởi đầu bằng liều mỗi ngày 2,5 mg. Do liều amlodipine 2,5 mg không có trong thuốc Cozaar XQ, nên cần dùng liều này bằng loại amlodipine đơn trị liệu.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Chưa tiến hành nghiên cứu nào của Cozaar XQ về ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, một số tác dụng ngoại ý của Cozaar XQ đã được báo cáo có thể ảnh hưởng đến đến khả năng của người bệnh trong việc lái xe và vận hành máy móc. Đáp ứng của từng cá nhân với Cozaar XQ là khác nhau (xem phần Tác dụng không mong muốn).

Phụ nữ có thai
Các thuốc tác động trực tiếp trên hệ renin-angiotensin có thể gây ra tổn thương và chết thai đang phát triển. Khi phát hiện có thai, phải ngừng COZAAR XQ càng sớm càng tốt.
Mặc dù chưa có kinh nghiệm dùng Cozaar XQ cho phụ nữ có thai, nhưng những nghiên cứu losartan kali trên động vật chứng minh thai hoặc con mới sinh ra bị tổn thương hoặc bị chết, cơ chế được tin là do tác dụng dược lý trên hệ renin-angiotensin. Ở người, quá trình hình thành thận cho thai, tuy còn phụ thuộc vào sự phát triển của hệ renin-angiotensin, thường bắt đầu vào ba tháng thứ hai; do đó, nguy cơ cho thai tăng, nếu Cozaar XQ được dùng vào ba tháng giữa hoặc cuối của thai kỳ.
Việc sử dụng các thuốc tác động trên hệ renin-angiotensin trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ làm giảm chức năng thận của thai, làm tăng bệnh tật và tử vong ở thai và trẻ sơ sinh. Kết quả thiểu ối có thể liên quan với giảm sản phổi và biến dạng bộ xương ở thai. Các tác dụng phụ có thể xảy ra ở trẻ sơ sinh bao gồm giảm sản xương sọ, vô niệu, tụt huyết áp, suy thận và tử vong. Khi phát hiện có thai, phải ngừng COZAAR XQ càng sớm càng tốt.
Những kết quả có hại trên thường liên quan với việc sử dụng những thuốc này trong ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ. Hầu hết các nghiên cứu dịch tễ học khảo sát các bất thường ở thai sau khi phơi nhiễm thuốc chống tăng huyết áp sử dụng trong ba tháng đầu của thai kỳ đã không phân biệt các thuốc ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin với các thuốc chống tăng huyết áp khác. Việc xử trí thích hợp tăng huyết áp ở người mẹ trong khi mang thai là điều quan trọng để tối ưu hóa kết quả cho cả mẹ và thai.
Trong trường hợp đặc biệt khi không có phương pháp điều trị thay thế nào thích hợp cho việc trị liệu bằng thuốc ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin đối với một bệnh nhân riêng biệt, phải báo cho người mẹ biết về nguy cơ có thể xảy ra đối với thai. Cần thực hiện kiểm tra siêu âm hàng loạt để đánh giá môi trường trong màng ối. Ngừng dùng COZAAR XQ nếu quan sát thấy thiểu ối trừ khi thuốc này được xem là thuốc cứu mạng sống cho người mẹ. Xét nghiệm thai có thể thích hợp, dựa trên tuần tuổi thai. Tuy nhiên bác sĩ và bệnh nhân nên biết rằng thiểu ối có thể không biểu lộ cho đến sau khi thai đã bị tổn thương kéo dài không thể hồi phục. Cần theo dõi chặt chẽ những trẻ sơ sinh có tiền sử phơi nhiễm COZAAR XQ trong tử cung về các biểu hiện hạ huyết áp, thiểu niệu và tăng kali huyết.
Còn chưa có những nghiên cứu thích hợp và được kiểm soát tốt của amlodipine ở phụ nữ mang thai.
Sử dụng ở phụ nữ cho con bú
Chưa biết losartan hoặc amlodipine có tiết được vào sữa mẹ không. Vì nhiều thuốc tiết được vào sữa mẹ và vì khả năng có thể gây tác hại cho trẻ bú mẹ, cần phải suy xét nên ngừng cho con bú hoặc ngừng dùng thuốc, tùy theo tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Cozaar XQ
Chưa tiến hành nghiên cứu tương tác thuốc của Cozaar XQ và các thuốc khác, nhưng từng thuốc losartan và amlodipine đã được nghiên cứu như mô tả dưới đây.
Losartan
Không có tương tác thuốc-thuốc về dược động học có ý nghĩa lâm sàng được tìm thấy trong các nghiên cứu về tương tác với hydrochlorothiazide, digoxin, warfarin, cimetidine và phenobarbital. Rifampin là chất gây cảm ứng chuyển hóa thuốc, làm giảm nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính. Ở người, hai chất ức chế 3A4 đã được nghiên cứu. Ketoconazole không ảnh hưởng đến sự chuyển đổi losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính sau khi tiêm tĩnh mạch losartan, và erythromycin không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng sau khi dùng losartan đường uống. Fluconazole là chất ức chế P450 2C9, làm giảm nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các hậu quả của việc sử dụng đồng thời losartan và các chất ức chế P450 2C9 chưa được xem xét. Các đối tượng không chuyển hóa losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính đã được chứng minh là có sự khiếm khuyết đặc hiệu, hiếm gặp về cytochrome P450 2C9. Những dữ liệu này cho thấy sự chuyển đổi losartan thành chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu là qua trung gian P450 2C9 và không phải P450 3A4.
Cũng như các thuốc khác chẹn angiotensin II hoặc ức chế tác dụng của angiotensin II, dùng đồng thời các thuốc lợi tiểu giữ kali (như spironolacton, triamteren, amiloride), các thuốc bổ sung kali, các chất thay thế muối có chứa kali hoặc các thuốc khác có thể làm tăng kali huyết thanh (ví dụ sản phẩm có chứa trimethoprim) có thể làm tăng kali trong huyết thanh.
Cũng như các thuốc khác có ảnh hưởng đến sự thải trừ natri, sự thải trừ lithi có thể giảm. Do đó, hàm lượng lithi trong huyết thanh cần theo dõi cẩn thận nếu các muối lithi dùng phối hợp với thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II.
Các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) bao gồm cả các thuốc ức chế cyclooxygenase-2 (COX-2) chọn lọc, có thể làm giảm tác dụng của các thuốc lợi tiểu và các thuốc chống tăng huyết áp khác. Do đó, tác dụng chống tăng huyết áp của các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II hoặc các thuốc ức chế men chuyển ACE có thể giảm bởi các thuốc NSAID bao gồm cả các thuốc ức chế COX-2 chọn lọc.
Ở một số bệnh nhân có chức năng thận suy giảm (như bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân có thể tích máu giảm, bao gồm cả bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu), nếu được điều trị bằng thuốc kháng viêm không steroid, bao gồm cả thuốc ức chế cyclooxygenase-2 chọn lọc, việc dùng đồng thời với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II hoặc thuốc ức chế men chuyển ACE có thể làm tổn hại thêm chức năng thận, bao gồm khả năng bị suy thận cấp. Các tác dụng này thường phục hồi. Do đó, cần thận trọng khi dùng phối hợp này ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận.
Việc ức chế kép hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) bằng cách kết hợp các thuốc ức chế thụ thể angiotensin, thuốc ức chế men chuyển ACE hoặc aliskiren thì đi kèm với tăng nguy cơ gây hạ huyết áp, ngất, tăng kali máu, và thay đổi chức năng thận (kể cả suy thận cấp) so với khi sử dụng đơn trị liệu. Theo dõi chặt chẽ huyết áp, chức năng thận và điện giải trên bệnh nhân sử dụng Cozaar XQ và các thuốc khác gây ảnh hưởng tới RAAS. Không được dùng đồng thời aliskiren với Cozaar XQ cho bệnh nhân đái tháo đường. Tránh sử dụng aliskiren với Cozaar XQ trên bệnh nhân suy thận (GFR < 60 mL/phút).
Nước ép bưởi chùm có chứa các thành phần ức chế enzyme CYP 450 và có thể làm giảm nồng độ các chất chuyển hóa có hoạt tính của losartan, do vậy có thể làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc. Nên tránh dùng nước ép bưởi chùm trong khi dùng Cozaar XQ.
Amlodipine
Các kết quả in vitro
Các kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy amlodipine không có tác dụng trên sự liên kết với protein huyết tương người của digoxin, phenytoin, warfarin và indomethacin.
Cimetidin
Dùng amlodipine cùng với cimetidin không ảnh hưởng đến dược động học của amlodipine.
Nước bưởi ép
Dùng phối hợp 240 mL nước ép bưởi chùm với một liều uống duy nhất của amlodipine 10 mg cho 20 người tình nguyện khoẻ mạnh, không thấy có tác dụng có ý nghĩa trên dược động học của amlodipine.
Thuốc kháng acid magnesi và nhôm hydroxyd
Dùng phối hợp thuốc kháng acid như magnesi và nhôm hydroxyd với một liều duy nhất của amlodipine không có tác dụng có ý nghĩa trên dược động học của amlodipine.
Sildenafil
Một liều duy nhất 100 mg sildenafil cho người bị tăng huyết áp vô căn không có tác dụng trên các thông số dược động học của amlodipine. Khi dùng phối hợp amlodipine và sildenafil, mỗi thuốc có tác dụng hạ huyết áp riêng độc lập với nhau.
Atorvastatin
Dùng phối hợp nhiều liều 10 mg amlodipine với 80 mg atorvastatin không làm thay đổi có ý nghĩa trạng thái cân bằng của các thông số dược động học của atorvastatin.
Simvastatin
Sử dụng kết hợp nhiều liều amlodipine 10 mg với simvastatin 80 mg dẫn đến tăng 77% về mức tiếp xúc với simvastatin so với khi dùng simvastatin đơn độc. Giới hạn liều simvastatin ở bệnh nhân đang dùng amlodipine đến 20 mg/ngày.
Digoxin
Dùng phối hợp amlodipine với digoxin không làm thay đổi nồng độ digoxin trong huyết thanh, cũng không làm thay đổi độ thanh thải thận của digoxin ở người tình nguyện bình thường.
Ethanol (Cồn)
Dùng liều duy nhất hoặc nhiều liều 10 mg của amlodipine không có tác dụng có ý nghĩa trên dược động học của ethanol.
Warfarin
Dùng phối hợp amlodipine với warfarin không làm thay đổi thời gian đáp ứng prothrombin của warfarin.
Chất ức chế CYP3A4
Dùng đồng thời diltiazem liều 180 mg mỗi ngày với 5 mg amlodipine ở bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp dẫn đến tăng 1,6 lần mức tiếp xúc toàn thân của amlodipine. Dùng đồng thời với erythromycin trên người tình nguyện khỏe mạnh không làm thay đổi đáng kể mức tiếp xúc toàn thân của amlodipine. Tuy nhiên, các chất ức chế CYP3A4 mạnh (như ketoconazole, itraconazole, ritonavir) có thể làm tăng nồng độ amlodipine trong huyết tương ở mức cao hơn. Theo dõi các triệu chứng hạ huyết áp và phù nề khi dùng đồng thời amlodipine với các chất ức chế CYP3A4.
Các chất cảm ứng CYP3A4
Chưa có thông tin về ảnh hưởng của các chất cảm ứng CYP3A4 đối với amlodipine. Bệnh nhân nên được theo dõi để có hiệu quả lâm sàng đầy đủ khi dùng phối hợp amlodipine với các chất cảm ứng CYP3A4.
Tương tác thuốc với các thông số xét nghiệm
Chưa biết.

Cozaar XQ
Độ an toàn của Cozaar XQ đã được đánh giá ở 325 bệnh nhân bằng trị liệu phối hợp losartan/amlodipine camsylate trong số 646 bệnh nhân bị tăng huyết áp vô căn trong ba thử nghiệm lâm sàng (các nghiên cứu số 201, 301 và 302) trong 8 tuần. Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo gồm:
Thường gặp (≥ 1/100, < 1/10)
Rối loạn hệ thần kinh: Choáng váng, nhức đầu.
Ít gặp (≥ 1/1.000, < 1/100)
Rối loạn hệ thần kinh: Buồn ngủ.
Rối loạn toàn thân và tại chỗ: Suy nhược, khó chịu ở ngực, đau ngực, chóng no, phù ngoại biên, phù ấn lõm.
Rối loạn tiêu hóa: Bụng khó chịu, khó tiêu, buồn nôn, viêm thực quản trào ngược.
Rối loạn da và mô dưới da: Ngứa (toàn thân), mày đay (toàn thân).
Rối loạn tim: Đánh trống ngực.
Rối loạn mạch: Đỏ bừng, hạ huyết áp tư thế đứng.
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Khó thở.
Rối loạn cơ quan cảm giác: Chóng mặt.
Rối loạn thận và tiết niệu: Đái rắt.
Thông tin bổ sung đối với các hoạt chất (Các phản ứng bất lợi sau đã được báo cáo với các thành phần của COZAAR XQ)
Losartan
Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong những điều kiện rất khác nhau, nên tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thể so sánh trực tiếp trong các thử nghiệm lâm sàng của thuốc khác và có thể không phản ánh được tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong thực tế.
Losartan nói chung dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng chữa cao huyết áp có đối chứng, tác dụng phụ thường nhẹ và thoáng qua, và không cần phải ngừng thuốc. Tỷ lệ chung tác dụng phụ của losartan tương đương với giả dược.
Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng khi điều trị tăng huyết áp vô căn, choáng váng là tác dụng phụ duy nhất xảy ra với thuốc có tỷ lệ lớn hơn giả dược ở hơn 1% bệnh nhân dùng losartan. Ngoài ra, tác dụng hạ huyết áp tư thế đứng có liên quan đến liều xảy ra ở dưới 1% bệnh nhân. Ban da rất hiếm xảy ra, thậm chí trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ ban da còn ít hơn giả dược.
Trong những thử nghiệm lâm sàng mù đôi có đối chứng để điều trị tăng huyết áp vô căn, các phản ứng bất lợi sau đã được báo cáo ở nhóm losartan xảy ra ≥1% bệnh nhân, bất kể là có liên quan đến thuốc hay không:
- xem Bảng 4.



Losartan nói chung dung nạp tốt trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở các bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái. Các tác dụng phụ có liên quan đến thuốc thường gặp nhất là: choáng váng, suy nhược/mệt mỏi và chóng mặt.
Cũng trong nghiên cứu trên, các bệnh nhân chưa hề bị đái tháo đường có tỷ lệ mắc đái tháo đường mới do dùng losartan thấp hơn so với atenolol (theo thứ tự là 242 so với 320 với p < 0,001). Vì không có nhóm giả dược trong nghiên cứu, nên không biết đây là do tác dụng có lợi của losartan hoặc do tác dụng phụ của atenolol.
Losartan nói chung dung nạp tốt trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 kèm protein niệu. Tác dụng phụ có liên quan đến thuốc thường gặp nhất là suy nhược/mệt mỏi, choáng váng, tụt huyết áp và tăng kali huyết (xem Cảnh báo và Thận trọng, ''Tụt huyết áp'' và ''Mất cân bằng dịch và điện giải'').
Các phản ứng bất lợi sổ sung sau đây đã được báo cáo sau quá trình tiếp thị
Mẫn cảm: Các phản ứng phản vệ, phù mạch kể cả sưng thanh quản và thanh môn gây ra tắc đường hô hấp và/hoặc sưng mặt, môi, họng và/hoặc lưỡi đã được báo cáo tuy hiếm ở bệnh nhân dùng losartan; một số trong các bệnh nhân này đã bị phù mạch từ trước do các thuốc khác kể cả thuốc ức chế men chuyển ACE. Viêm mạch kể cả ban xuất huyết Henoch-Schoenlein cũng đã có báo cáo tuy hiếm.
Tiêu hóa: Viêm gan (hiếm gặp), chức năng gan bất thường, nôn.
Rối loạn toàn thân và tại chỗ: Khó chịu.
Huyết học: Thiếu máu, giảm tiểu cầu (hiếm gặp).
Hệ xương-cơ: Đau cơ, đau khớp.
Hệ thần kinh/tâm thần: Đau nửa đầu, loạn vị giác.
Hệ sinh sản và rối loạn ở ngực: Rối loạn cương dương/bất lực.
Hô hấp: Ho.
Da: Mày đay, ngứa, ban da, tăng nhạy với ánh sáng.
Amlodipine besylate
Do các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong những điều kiện rất khác nhau, nên tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thể so sánh trực tiếp trong các thử nghiệm lâm sàng của thuốc khác và có thể không phản ánh được tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong thực tế.
Amlodipine besylate đã được đánh giá về tính an toàn ở trên 11.000 bệnh nhân trong các thử nghiệm trên toàn thế giới. Nói chung, điều trị bằng amlodipine besylate dung nạp tốt ở liều hàng ngày đến 10 mg. Phần lớn các phản ứng bất lợi đã được báo cáo trong điều trị amlodipine besylate chỉ ở mức độ nhẹ hoặc vừa phải. Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng so sánh trực tiếp amlodipine besylate liều đần 10 mg (N=1.730) với giả dược (N=1.250), cần phải ngừng điều trị amlodipine besylate do tác dụng phụ chỉ khoảng 1,5% bệnh nhân và không khác nhau có ý nghĩa so với giả dược (khoảng 1%). Tác dụng phụ thường gặp nhất là nhức đầu và phù. Tỷ lệ (%) tác dụng phụ xảy ra theo liều dùng là như sau:
- xem Bảng 5.



Các phản ứng bất lợi khác không liên quan rõ ràng đến liều dùng, nhưng đã được báo cáo với tỷ lệ lớn hơn 1% trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược như sau:
- xem Bảng 6.



Nhiều phản ứng bất lợi có liên quan đến thuốc và liều, có tỷ lệ phản ứng bất lợi ở nữ lớn hơn ở nam khi điều trị bằng amlodipine besylate được thể hiện trong bảng sau:
- xem Bảng 7.



Các phản ứng bất lợi sau đây xảy ra ở < 1% nhưng > 0,1% bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng hoặc cả trong thử nghiệm mở hoặc kinh nghiệm sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường, trong đó, mối tương quan nhân quả chưa chắc chắn; chúng được liệt kê để cảnh báo thầy thuốc biết là có thể có liên quan:
Hệ tim mạch: Loạn nhịp tim (kể cả nhịp nhanh thất và rung nhĩ), nhịp tim chậm, đau ngực, tụt huyết áp, thiếu máu ngoại biên, ngất, nhịp tim nhanh, choáng váng tư thế, tụt huyết áp tư thế, viêm mạch.
Hệ thần kinh trung ương và ngoại biên: Giảm cảm giác, bệnh thần kinh ngoại biên, loạn cảm giác, run, chóng mặt.
Hệ tiêu hoá: Chán ăn, táo bón, khó tiêu¹, loạn ngôn ngữ, tiêu chảy, chướng bụng, viêm tụy, nôn, tăng sản lợi.
Toàn thân: Phản ứng dị ứng, suy nhược¹, đau lưng, nóng bừng, khó chịu, đau, rét run, tăng cân, giảm cân.
Hệ xương-cơ: Đau khớp, hư khớp, co rút cơ¹, đau cơ.
Tâm thần: Rối loạn tình dục (nam¹ và nữ), mất ngủ, căng thẳng thần kinh, trầm cảm, mơ bất thường, lo âu, mất nhân cách.
Hệ hô hấp: Khó thở¹, chảy máu mũi.
Da và các phần phụ: Phù mạch, ban đỏ đa dạng, ngứa¹, ban da, ban đỏ, ban dát sần.
Giác quan: Rối loạn thị giác, viêm kết mạc, song thị, đau mắt, ù tai.
Hệ tiết niệu: Tiểu nhiều lần, rối loạn tiểu tiện, tiểu tiện đêm nhiều lần.
Hệ thần kinh tự động: Khô miệng, mồ hôi nhiều.
Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng glucose huyết, khát.
Hệ tạo máu: Giảm bạch cầu, ban xuất huyết, giảm tiểu cầu.
(¹ Những phản ứng bất lợi này xảy ra dưới 1% trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược, nhưng tỷ lệ phản ứng bất lợi trong các nghiên cứu dùng thuốc nhiều liều là giữa 1% và 2%).
Những phản ứng bất lợi sau đây xảy ra ở < 0,1% bệnh nhân: Suy tim, mạch bất thường, ngoại tâm thu, màu da thay đổi, mày đay, khô da, rụng tóc, viêm da, cơ yếu, giật cơ, vận động mất điều hòa, tăng trương lực, đau nửa đầu, da lạnh và ẩm ướt, lãnh cảm, vật vã, lú lẫn, viêm dạ dày, tăng thèm ăn, phân lỏng, ho, viêm mũi, tiểu khó, tiểu tiện nhiều, loạn khứu giác, loạn vị giác, điều tiết thị giác bất thường và khô mắt.
Các phản ứng khác xảy ra không thường xuyên và không thể phân biệt do dùng thuốc hoặc do diễn tiến của bệnh như nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực.
Các phản ứng bất lợi khác sau đây đã được báo cáo trong kinh nghiệm hậu mãi:
Vì các phản ứng bất lợi này được báo cáo tự phát trong quần thể người bệnh với cỡ mẫu không chắc chắn, nên không thể ước tính một cách đáng tin cậy về tần suất hoặc thiết lập mối tương quan nhân quả về sự phơi nhiễm với thuốc.
Các phản ứng bất lợi hậu mãi sau đây được báo cáo không thường xuyên và mối tương quan nhân quả không chắc chắn: chứng to vú ở đàn ông. Trong kinh nghiệm hậu mãi, vàng da và tăng enzym gan (hầu hết kèm với ứ mật hoặc viêm gan), ở một số trường hợp nặng cần phải nhập viện đã được báo cáo là do dùng amlodipine besylate.
Chưa ghi nhận những báo cáo tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ở bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, suy tim sung huyết còn bù tốt, bệnh động mạch vành, bệnh mạch ngoại biên, đái tháo đường, và rối loạn lipid huyết có dùng amlodipine besylate.
Các kết quả xét nghiệm
Cozaar XQ
Nhịp tim chậm đã thấy ở một số bệnh nhân sau 8 tuần dùng losartan/amlodipine, nhưng thay đổi nhịp tim không có ý nghĩa lâm sàng.
Tăng creatinine huyết và tăng enzym gan đã được báo cáo ở một số bệnh nhân, nhưng không cần xét nghiệm theo dõi đặc biệt.
Losartan
Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng điều trị tăng huyết áp vô căn, những thay đổi lâm sàng quan trọng về các thông số xét nghiệm chuẩn rất hiếm gặp khi dùng Cozaar XQ. Tăng kali huyết (kali trong huyết thanh > 5,5 mEq/L) xảy ra ở 1,5% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng huyết áp. Trong một nghiên cứu lâm sàng được tiến hành trên các bệnh nhân bị đái tháo đường týp 2 có kèm protein niệu, 9,9% bệnh nhân được điều trị bằng Cozaar XQ và 3,4% bệnh nhân điều trị bằng giả dược bị tăng kali huyết (xem Cảnh báo và Thận trọng, ''Tụt huyết áp'' và ''Mất cân bằng dịch và điện giải''). Tăng ALT xảy ra hiếm và thường được giải quyết bằng ngừng thuốc.
Amlodipine
Trị liệu với amlodipine không gây ra những thay đổi có ý nghĩa lâm sàng các thông số xét nghiệm thường quy. Không có những thay đổi có liên quan đến lâm sàng được ghi nhận về kali huyết thanh, glucose huyết thanh, triglycerid toàn phần, cholesterol toàn phần, HDL-cholesterol, acid uric, nitrogen urê huyết, hoặc creatinine.
Thông báo ngay cho bác sỹ hoặc dược sỹ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc.

Cozaar XQ
Còn chưa có số liệu về quá liều của Cozaar XQ ở người. Quá liều của mỗi thành phần amlodipine và losartan được mô tả như sau:
Losartan
Số liệu hiện có về quá liều ở người còn hạn chế. Biểu hiện thường gặp nhất là tụt huyết áp và nhịp tim nhanh; nhịp tim chậm có thể xảy ra do kích thích đối giao cảm (dây thần kinh phế vị). Nếu triệu chứng tụt huyết áp xảy ra, cần điều trị hỗ trợ.
Cả losartan cả chất chuyển hoá còn hoạt tính đều không thể loại bỏ bằng cách thẩm tách lọc máu.
Amlodipine
Quá liều có thể gây giãn mạch ngoại biên quá mức dẫn đến tụt huyết áp mạnh và có thể dẫn đến nhịp tim nhanh phản xạ. Ở người, kinh nghiệm quá liều amlodipine còn hạn chế.
Liều uống duy nhất amlodipine maleat tương đương 40 mg amlodipine/kg và 100 mg amlodipine/kg gây ra chết theo thứ tự ở chuột nhắt trắng và chuột cống trắng. Những liều uống duy nhất amlodipine maleat tương đương 4 mg/kg trở lên hoặc cao hơn ở chó (11 lần trở lên liều tối đa khuyến cáo cho người trên cơ sở liều tính theo mg/m²) gây ra giãn mạch ngoại biên rất mạnh và tụt huyết áp.
Nếu xảy ra quá liều, theo dõi tích cực ngay tim và hô hấp. Thường xuyên đo huyết áp. Nếu xảy ra tụt huyết áp, cần hỗ trợ tim mạch kể cả nâng các chi lên cao và dùng dịch đúng cách. Nếu tụt huyết áp vẫn không đáp ứng với các biện pháp ôn hoà này, có thể dùng thuốc tăng huyết áp (như phenylephrin) nhưng cần chú ý đến thể tích tuần hoàn và hiệu suất tiết niệu. Vì amlodipine liên kết nhiều với protein, thẩm tích lọc máu dường như không có ích.

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30^oC. Bảo quản trong bao bì gốc. Tránh ẩm.
Hạn dùng: 24 tháng.

Thuốc đối kháng calci / Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II

C09DB06 - losartan and amlodipine ; Belongs to the class of angiotensin II receptor blockers (ARBs) and calcium channel blockers. Used in the treatment of cardiovascular disease.