Cozaar XQ Dược lực học

Nhóm trị liệu
COZAAR XQ (amlodipine camsylate/losartan kali) là thuốc phối hợp của một chất đối kháng thụ thể angiotensin II (týp AT₁) và một chất chẹn kênh calci.
Mã ATC: C09D B06
COZAAR XQ
COZAAR XQ có hiệu quả trong việc làm hạ huyết áp. Cả losartan và amlodipine đều làm hạ huyết áp do làm giảm sức cản ngoại biên. Chẹn dòng calci vào và làm giảm angiotensin II vốn có tác dụng co thắt mạch là những cơ chế bổ trợ nhau.
Losartan
Losartan ức chế đáp ứng huyết áp tâm thu và tâm trương đối với việc truyền angiotensin II. Ở nồng độ đỉnh, 100 mg losartan kali ức chế khoảng 85% các đáp ứng này; 24 giờ sau khi dùng liều duy nhất hoặc nhiều liều, sự ức chế khoảng 26-39%.
Trong khi dùng losartan, sự loại bỏ tác dụng phản hồi âm của angiotensin II trên sự tiết renin làm tăng hoạt tính renin trong huyết tương. Tăng hoạt tính renin trong huyết tương dẫn đến tăng angiotensin II trong huyết tương. Trong khi điều trị lâu dài (6 tuần) cho bệnh nhân tăng huyết áp bằng losartan liều 100 mg/ngày, thấy angiotensin II trong huyết tương tăng khoảng 2-3 lần vào thời điểm thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương. Ở một số bệnh nhân, mức tăng còn lớn hơn, đặc biệt là trong thời gian điều trị ngắn (2 tuần). Tuy nhiên, tác dụng chống tăng huyết áp và ức chế nồng độ aldosteron trong huyết tương đã quan sát được vào 2 và 6 tuần, cho thấy tác động chẹn thụ thể angiotensin II. Sau khi ngừng losartan, hoạt tính renin trong huyết tương và nồng độ angiotensin II trở về mức chưa điều trị trong vòng 3 ngày.
Vì losartan là thuốc đối kháng đặc hiệu thụ thể angiotensin II týp AT₁, thuốc này không ức chế ACE (kininase II), là enzym gây thoái biến bradykinin. Trong một nghiên cứu so sánh tác dụng của liều losartan 20 mg và 100 mg với một thuốc ức chế men chuyển ACE trên đáp ứng với angiotensin I, angiotensin II và bradykinin, thấy losartan chẹn đáp ứng của angiotensin I và angiotensin II mà không ảnh hưởng đến đáp ứng của bradykinin. Kết quả này phù hợp với cơ chế tác dụng đặc hiệu của losartan. Ngược lại, thuốc ức chế men chuyển ACE chẹn đáp ứng của angiotensin I và tăng cường đáp ứng của bradykinin mà không làm thay đổi đáp ứng của angiotensin II. Đó là sự khác biệt về dược lực học giữa losartan và các thuốc ức chế men chuyển ACE.
Nồng độ losartan và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó trong huyết tương cũng như tác dụng chống tăng huyết áp của losartan tăng theo liều. Vì losartan và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó đều là những chất đối kháng thụ thể angiotensin II, nên cả hai đều đóng góp vào tác dụng chống tăng huyết áp.
Trong một nghiên cứu ở nam giới bình thường, dùng liều một lần 100 mg losartan kali với chế độ ăn nhiều muối và ăn ít muối, không làm thay đổi tốc độ lọc cầu thận, lưu lượng hoặc phân suất lọc huyết tương hiệu quả qua thận. Losartan có tác dụng lợi natri niệu, tác dụng này mạnh hơn khi ăn chế độ ăn ít muối và không có liên quan đến ức chế tái hấp thu natri ở ống lượn gần. Losartan cũng gây tăng thoáng qua sự thải trừ acid uric niệu. Ở bệnh nhân tăng huyết áp không bị đái tháo đường nhưng lại bị protein niệu (≥ 2 g/24 giờ) được điều trị trong 8 tuần, dùng losartan kali 50 mg điều chỉnh đến 100 mg làm giảm có ý nghĩa protein niệu khoảng 42%. Sự thải trừ albumin và IgG cũng giảm có ý nghĩa. Ở những bệnh nhân này, losartan vẫn duy trì được tốc độ lọc cầu thận và làm giảm phân suất lọc.
Ở phụ nữ tăng huyết áp sau khi đã mãn kinh được điều trị bằng losartan kali 50 mg trong 4 tuần không thấy có tác dụng trên hàm lượng prostaglandin trong thận hoặc toàn thân.
Losartan không có tác dụng trên phản xạ tự động và không có tác dụng duy trì được norepinephrin trong huyết tương.
Losartan kali dùng ở liều cao đến 150 mg ngày một lần, không gây những thay đổi quan trọng về lâm sàng như triglycerid lúc đói, cholesterol toàn phần hoặc HDL-cholesterol ở bệnh nhân bị tăng huyết áp. Những liều losartan như vậy không có tác dụng trên mức glucose huyết lúc đói.
Nói chung, losartan làm giảm acid uric trong huyết thanh (thường < 0,4 mg/dL) và vẫn duy trì khi điều trị lâu dài. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở bệnh nhân bị tăng huyết áp, không có bệnh nhân nào phải ngừng thuốc do tăng creatinine hoặc kali trong huyết thanh.
Trong một nghiên cứu thiết kế song song 12 tuần ở bệnh nhân suy thất trái (độ II-IV theo phân loại chức năng của Hội Tim Mạch New York), hầu hết các bệnh nhân đã từng dùng thuốc lợi tiểu và/hoặc digitalis, nay dùng losartan kali ngày một lần các liều 2,5; 10; 25 và 50 mg so sánh với giả dược. Các liều 25 mg và 50 mg làm tăng tác dụng huyết động học và thần kinh thể dịch; các tác dụng này duy trì trong suốt thời gian nghiên cứu. Đáp ứng huyết động học được đặc trưng bằng làm tăng chỉ số tim và làm giảm về: áp suất mao mạch phổi bít, sức cản mạch hệ thống, huyết áp động mạch toàn thân trung bình và nhịp tim. Tụt huyết áp xảy ra có liên quan đến liều ở các bệnh nhân suy tim. Tác dụng thần kinh thể dịch được đặc trưng bằng giảm mức aldosteron và norepinephrin trong tuần hoàn.
Amlodipine
Huyết động học: Sau khi dùng liều điều trị cho bệnh nhân bị tăng huyết áp, amlodipine gây giãn mạch dẫn đến giảm huyết áp tư thế nằm ngửa và tư thế đứng. Huyết áp giảm này không kèm với sự thay đổi có ý nghĩa về nhịp tim hoặc nồng độ catecholamin trong huyết tương khi dùng lâu dài. Mặc dù tiêm tĩnh mạch cấp amlodipine làm giảm huyết áp động mạch và làm tăng nhịp tim trong các nghiên cứu huyết động học ở các bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, việc dùng amlodipine đường uống lâu dài trong các thử nghiệm lâm sàng không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về nhịp tim hoặc huyết áp ở bệnh nhân đau thắt ngực có huyết áp bình thường.
Với việc uống thuốc ngày một lần lâu dài, hiệu quả chống tăng huyết áp duy trì ít nhất 24 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương tương quan thuận với tác dụng ở cả bệnh nhân trẻ và cao tuổi. Biên độ giảm huyết áp với amlodipine cũng có liên quan với mức tăng huyết áp trước điều trị; ví dụ, những người tăng huyết áp mức vừa (huyết áp tâm trương 105-114 mmHg) có đáp ứng lớn hơn khoảng 50% so với bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ (huyết áp tâm trương 90-104 mmHg). Những người huyết áp bình thường không có thay đổi huyết áp có ý nghĩa lâm sàng (+1 đến -2 mmHg).
Ở những người tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, những liều điều trị amlodipine làm giảm sức cản mạch thận và làm tăng tốc độ lọc cầu thận và lưu lượng huyết tương có hiệu quả qua thận mà không thay đổi phân suất lọc hoặc protein niệu.
Cũng như với các thuốc chẹn kênh calci khác, các trị số huyết động học của chức năng tim lúc nghỉ và khi gắng sức (hoặc đặt máy tạo nhịp tim) ở bệnh nhân có chức năng thất bình thường điều trị với amlodipine cho thấy có sự tăng nhẹ chỉ số tim mà không ảnh hưởng có ý nghĩa đến dP/dt, hoặc trên áp lực hoặc thể tích cuối tâm trương thất trái. Trong những nghiên cứu huyết động học, amlodipine không có tác dụng giảm sức co bóp khi dùng trong phạm vi liều điều trị cho động vật và người, thậm chí ngay cả khi dùng cùng với thuốc chẹn beta cho người. Tuy nhiên, những kết quả tương tự cũng thấy ở bệnh nhân suy tim còn bình thường hoặc suy tim còn bù tốt với các thuốc có tác dụng giảm sức co bóp tim đáng kể.
Tác dụng trên điện sinh lý học: Amlodipine không làm thay đổi chức năng nút xoang nhĩ hoặc dẫn truyền nhĩ thất ở động vật hoặc người. Ở các bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính, tiêm tĩnh mạch 10 mg không làm thay đổi có ý nghĩa dẫn truyền A-H (từ tâm nhĩ đến bó His) và H-V (từ bó His đến tâm thất) và thời gian phục hồi nút xoang sau khi cấy máy tạo nhịp. Những kết quả tương tự cũng thu được ở bệnh nhân dùng amlodipine và thuốc chẹn beta đồng thời. Trong những nghiên cứu lâm sàng dùng amlodipine phối hợp với thuốc chẹn beta cho bệnh nhân hoặc tăng huyết áp hoặc đau thắt ngực, không thấy có tai biến trên các thông số điện tâm đồ. Trong những thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân chỉ bị đau thắt ngực, amlodipine không làm thay đổi các khoảng trên điện tâm đồ hoặc gây blốc nhĩ thất mức độ cao hơn.