Metformin STELLA

Mỗi viên nén bao phim: Metformin hydrochloride 500 mg hoặc 850 mg.
Mỗi viên nén phóng thích kéo dài: Metformin hydrochloride 1.000 mg.

Viên 500 mg: Viên nén tròn bao phim màu trắng, hai mặt khum, trơn.
Viên 850 mg: Viên nén bao phim màu trắng, hình thuôn dài, có khắc vạch chữ V trên cả hai mặt.
Viên 1000 mg: Viên nén hình oval, màu trắng, hai mặt khum, một mặt khắc “1G”, một mặt trơn.

Nhóm dược lý: Thuốc giảm glucose huyết, trừ insulin; Các biguanid.
Mã ATC: A10BA02.
Cơ chế hoạt động
Metformin là một biguanid có tác dụng hạ glucose huyết, làm hạ cả glucose huyết tương nền và sau ăn. Metformin không kích thích tiết insulin và do đó không gây hạ glucose huyết. Metformin có thể hoạt động thông qua 3 cơ chế:
- Giảm sản xuất glucose ở gan bằng cách ức chế tân tạo glucose và phân hủy glycogen.
- Tại cơ, gia tăng sự nhạy cảm của insulin, cải thiện sự hấp thu và sử dụng glucose ngoại vi.
- Làm chậm sự hấp thu glucose ở ruột.
Metformin kích thích tổng hợp glycogen nội bào bằng cách tác động lên glycogen synthase.
Metformin làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các loại chất vận chuyển glucose qua màng (GLUT) được biết từ trước cho đến nay.
Tác dụng dược lực học
Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng metformin có liên quan đến việc giữ cân nặng ổn định hoặc làm giảm cân nhẹ.
Ở người, ngoài tác động lên glucose huyết, metformin còn có tác động có lợi cho sự chuyển hóa lipid. Tác dụng này đã được chứng minh qua các nghiên cứu lâm sàng có nhóm chứng trung và dài hạn, ở các liều điều trị: metformin làm giảm mức cholesterol toàn phần, mức cholesterol tỷ trọng thấp (LDL cholesterol) và mức triglycerid.
Hiệu quả lâm sàng
Nghiên cứu ngẫu nhiên tiền cứu (UKPDS) đã chứng minh hiệu quả lâu dài của việc kiểm soát glucose huyết tích cực ở bệnh nhân người lớn mắc đái tháo đường typ 2. Phân tích kết quả trên bệnh nhân thừa cân được điều trị bằng metformin sau khi thất bại với chế độ ăn kiêng đơn thuần cho thấy:
+ Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối của bất kỳ biến chứng nào liên quan đến đái tháo đường ở nhóm dùng metformin (29,8 ca bệnh/1.000 bệnh nhân-năm) so với nhóm ăn kiêng đơn thuần (43,3 ca bệnh/1.000 bệnh nhân-năm), p = 0,0023, và so với nhóm phối hợp sulfonylurea và nhóm insulin đơn trị (40,1 ca bệnh/1.000 bệnh nhân-năm), p = 0,0034;
+ Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối tử vong liên quan đến đái tháo đường: Ở nhóm metformin là 7,5 ca bệnh/1.000 bệnh nhân-năm, nhóm ăn kiêng đơn thuần là 12,7 ca bệnh/1.000 bệnh nhân-năm, p = 0,017;
+ Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối tử vong chung: Ở nhóm metformin là 13,5 ca bệnh/1.000 bệnh nhân-năm so với nhóm ăn kiêng đơn thuần là 20,6 ca bệnh/1.000 bệnh nhân-năm (p = 0,011), và so với nhóm phối hợp sulfonylurea và nhóm insulin đơn trị là 18,9 ca bệnh/1.000 bệnh nhân-năm (p = 0,021);
+ Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối nhồi máu cơ tim: Ở nhóm metformin là 11 ca bệnh/1.000 bệnh nhân-năm, nhóm ăn kiêng đơn thuần là 18 ca bệnh/1.000 bệnh nhân-năm (p = 0,01).
Lợi ích về hiệu quả lâm sàng chưa được chứng minh, khi sử dụng metformin phối hợp với sulfonylurea như liệu pháp thứ 2.
Đối với đái tháo đường typ 1, việc phối hợp metformin và insulin được thực hiện trên những bệnh nhân có chọn lọc nhưng hiệu quả lâm sàng của kết hợp này chưa chính thức được thừa nhận.
Trẻ em
Trong các nghiên cứu lâm sàng có nhóm chứng ở đối tượng trẻ em giới hạn từ 10-16 tuổi được điều trị trong 1 năm, đã chứng minh sự đáp ứng về kiểm soát glucose huyết tương tự như quan sát ở người lớn.

Viên 500 mg và 850 mg
Hấp thu
Sau khi uống một liều metformin hydrochloride, nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) đạt được trong khoảng 2,5 giờ (t_max). Sinh khả dụng tuyệt đối của viên metformin hydrochloride 500 mg hoặc 850 mg xấp xỉ 50-60% ở người khỏe mạnh. Sau khi uống thuốc, phần không hấp thu được tìm thấy trong phân là 20-30%.
Sau khi uống thuốc, sự hấp thu của metformin là bão hòa và không hoàn toàn. Điều này cho thấy dược động học của sự hấp thu metformin là không tuyến tính. Ở những liều metformin và kế hoạch phân liều khuyến cáo, nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong vòng 24-48 giờ và thông thường ít hơn 1 microgam/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, nồng độ tối đa metformin trong huyết tương (C_max) không vượt quá 5 microgam/mL ngay cả khi dùng liều tối đa.
Thức ăn làm giảm mức độ và làm chậm sự hấp thu metformin không đáng kể. Sau khi dùng liều 850 mg, quan sát thấy nồng độ đỉnh trong huyết tương thấp hơn 40%, AUC (diện tích dưới đường cong) giảm 25% và nồng độ đỉnh trong huyết tương kéo dài hơn 35 phút. Sự liên quan về mặt lâm sàng của điều này vẫn chưa được biết.
Phân bố
Liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Metformin phân chia vào trong hồng cầu. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn trong huyết tương và xuất hiện với khoảng thời gian xấp xỉ nhau. Tế bào hồng cầu gần như đại diện cho ngăn phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố trung bình (Vd) từ 63-276 L.
Chuyển hóa
Metformin được bài tiết dưới dạng không đổi trong nước tiểu. Không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người.
Thải trừ
Độ thanh thải của metformin > 400 mL/phút, cho thấy metformin được thải trừ qua sự lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi uống thuốc, thời gian bán thải khả kiến khoảng 6,5 giờ.
Khi chức năng thận bị suy giảm, sự thanh thải ở thận giảm theo tỷ lệ của creatinin và vì thế thời gian bán thải của metformin kéo dài, dẫn đến tăng nồng độ metformin trong huyết tương.
Đối tượng đặc biệt
Suy thận
Các dữ liệu hiện có trên các đối tượng suy thận trung bình là hiếm và không thể đưa ra được ước lượng chắc chắn về nồng độ metformin trong cơ thể ở phân nhóm này so với các đối tượng có chức năng thận bình thường. Do đó, phải điều chỉnh liều phù hợp trên cơ sở cân nhắc hiệu quả lâm sàng/mức độ dung nạp.
Trẻ em
Nghiên cứu đơn liều: Sau khi dùng liều đơn metformin hydrochloride 500 mg, đặc điểm dược động học quan sát được trên những bệnh nhi tương tự ở người lớn khỏe mạnh.
Nghiên cứu đa liều: Dữ liệu bị giới hạn trong một nghiên cứu. Sau khi dùng liều lặp lại 500 mg x 2 lần/ngày trong 7 ngày trên bệnh nhi, nồng độ đỉnh trong huyết tương (C_max) và nồng độ thuốc trong cơ thể (AUC_0-t) theo thời gian bị giảm tương ứng khoảng 33% và 40% so với người lớn dùng liều lặp lại 500 mg x 2 lần/ngày trong 14 ngày. Liều được xác định cho từng bệnh nhân dựa trên sự kiểm soát glucose huyết, điều này bị giới hạn về mặt lâm sàng.
Viên 1.000 mg
Hấp thu: Sau khi uống viên nén phóng thích kéo dài, sự hấp thu metformin bị chậm đáng kể (T_max = 7 giờ) so với viên nén phóng thích tức thời (T_max = 2,5 giờ). Khi dùng viên nén phóng thích kéo dài trong lúc đói, AUC giảm 30% (C_max và T_max không bị ảnh hưởng). Sự hấp thu trung bình metformin từ viên phóng thích kéo dài hầu như không bị thay đổi bởi thức ăn. Với liều đơn 1.000mg sử dụng lúc no, sau khi uống nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt khoảng 1,241 ng/mL với thời gian trung bình 5 giờ (từ 4-10 giờ). Khi sử dụng metformin dạng phóng thích kéo dài với liều 1.000mg trong lúc no, diện tích dưới đường cong (AUC) sẽ tăng 77% (C_max tăng 26% và T_max kéo dài hơn khoảng 1 giờ).
Phân bố: Metformin liên kết với protein huyết tương không đáng kể. Thuốc phân bố vào các mô, dịch và hồng cầu. Nồng độ đỉnh trong máu thấp hơn trong huyết tương và xuất hiện tại thời điểm gần như nhau. Hồng cầu gần như đại diện cho ngăn phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố trung bình từ 63-276 lít.
Chuyển hóa: Metformin được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi. Không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người.
Thải trừ: Độ thanh thải qua thận của metformin lớn hơn 400 mL/phút, cho thấy metformin được đào thải qua sự lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Sau khi uống, thời gian bán thải khả kiến khoảng 6,5 giờ. Khi chức năng thận bị suy giảm, sự thanh thải qua thận giảm theo tỉ lệ của creatinin và vì thế kéo dài thời gian bán thải của metformin, dẫn đến tăng nồng độ của metformin trong huyết tương.

Ðiều trị đái tháo đường typ 2, đặc biệt ở bệnh nhân thừa cân, khi việc kiểm soát chế độ ăn và tập thể dục đơn thuần không đạt được hiệu quả trong việc kiểm soát glucose huyết.
Đối với người lớn, metformin có thể được sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc trị đái tháo đường dạng uống khác hoặc với insulin.
Đối với trẻ em từ 10 tuổi và thanh thiếu niên, metformin có thể được sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với insulin.
Giảm các biến chứng đái tháo đường đã được chứng minh ở người lớn thừa cân mắc bệnh đái tháo đường typ 2 được điều trị bằng metformin như liệu pháp đầu tay sau khi thất bại với liệu pháp ăn kiêng.

Cách dùng
Metformin STELLA được sử dụng bằng đường uống cùng với bữa ăn hoặc sau khi ăn.
- Chuyển từ những thuốc chống đái tháo đường khác sang: Nói chung không cần có giai đoạn chuyển tiếp, trừ khi chuyển từ clorpropamid sang. Khi chuyển từ clorpropamid sang, cần thận trọng trong 2 tuần đầu vì sự tồn lưu clorpropamid kéo dài trong cơ thể, có thể dẫn đến sự cộng tác dụng của thuốc và có thể gây hạ đường huyết.
- Ðiều trị đồng thời bằng metformin và sulfonylurê uống: Nếu người bệnh không đáp ứng với điều trị trong 4 tuần ở liều tối đa metformin trong liệu pháp đơn, cần thêm dần một sulfonylurê uống trong khi tiếp tục dùng metformin với liều tối đa, dù là trước đó đã có sự thất bại nguyên phát hoặc thứ phát với một sulfonylurê. Khi điều trị phối hợp với liều tối đa của cả 2 thuốc, mà người bệnh không đáp ứng trong 1-3 tháng, thì thường phải ngừng điều trị bằng thuốc uống chống đái tháo đường và bắt đầu dùng insulin.
Liều lượng
- Liều khuyến cáo: Liều khởi đầu đối với bệnh nhân đang không sử dụng metformin là 500 mg, một lần/ngày, dùng đường uống. Nếu bệnh nhân không gặp phản ứng có hại đường tiêu hóa và cần phải tăng liều thì có thể dùng thêm 500 mg sau mỗi khoảng thời gian điều trị từ 1 đến 2 tuần. Liều dùng của metformin cần được cân nhắc điều chỉnh trên từng bệnh nhân cụ thể dựa trên hiệu quả và độ dung nạp của bệnh nhân và không vượt quá liều tối đa được khuyến cáo là 2.000 mg/ngày.
Người lớn có chức năng thận bình thường (GFR ≥ 90 mL/phút)
+ Viên 500 mg và 850 mg:
- Đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc trị đái tháo đường dạng uống khác:
Liều khởi đầu thông thường là 500 mg hoặc 850 mg x 2-3 lần/ngày trong hoặc sau mỗi bữa ăn.
Sau 10-15 ngày, liều nên được điều chỉnh dựa trên cơ sở các xét nghiệm đo glucose huyết. Sự tăng liều chậm có thể cải thiện khả năng dung nạp qua đường tiêu hóa.
Liều metformin tối đa được khuyến cáo là 3 g/ngày, chia làm 3 lần.
Nếu cần chuyển từ một thuốc trị đái tháo đường dạng uống khác sang metformin thì ngừng sử dụng thuốc đó và khởi đầu metformin với liều như trên.
- Phối hợp với insulin:
Metformin có thể phối hợp với insulin để kiểm soát glucose huyết tốt hơn. Metformin hydrochloride được dùng với liều khởi đầu thông thường là 500 mg hoặc 850 mg x 2-3 lần/ngày, trong khi liều insulin được điều chỉnh dựa trên cơ sở các xét nghiệm đo glucose huyết.
+ Viên 1.000 mg:
Đơn trị liệu và kết hợp với các thuốc trị đái tháo đường dạng uống khác:
Nên uống Metformin STELLA 1.000 mg 1 lần/ngày vào bữa ăn tối ở liều khuyến cáo tối đa 2 viên/ngày.
Metformin STELLA 1.000 mg được dùng như là một liệu pháp duy trì cho bệnh nhân đang điều trị với metformin hydroclorid 1.000 mg hoặc 2.000 mg. Khi chuyển đổi, liều hàng ngày của viên nén metformin phóng thích kéo dài nên tương đương với liều hàng ngày của metformin hydroclorid hiện đang dùng.
Ở bệnh nhân đã điều trị với metformin hydroclorid ở liều trên 2.000 mg/ngày, không khuyến cáo chuyển sang dùng viên nén metformin phóng thích kéo dài.
Đối với bệnh nhân mới dùng metformin hydroclorid: Liều khởi đầu thông thường của viên nén metformin phóng thích kéo dài là 500 mg x 1 lần/ngày (dùng chế phẩm khác phù hợp với liều này) vào bữa ăn tối. Sau 10-15 ngày, nên điều chỉnh liều dựa vào kết quả đo đường huyết. Việc tăng liều từ từ có thể cải thiện khả năng dung nạp qua đường tiêu hóa.
Nếu không kiểm soát được đường huyết khi dùng viên nén metformin phóng thích kéo dài 1 lần/ngày ở liều tối đa 2.000 mg/ngày, nên xem xét chế độ liều 2 lần/ngày (1 viên Metformin STELLA 1.000 mg x 2 lần/ngày), cả hai liều dùng cùng với thức ăn vào các bữa ăn sáng và tối. Nếu vẫn không kiểm soát được đường huyết, bệnh nhân có thể chuyển sang viên nén metformin thông thường với liều tối đa là 3.000 mg/ngày.
Trong trường hợp chuyển từ thuốc trị đái tháo đường dạng uống khác: Nên bắt đầu điều chỉnh liều với viên nén metformin 500mg phóng thích kéo dài (dùng chế phẩm khác phù hợp với liều này) trước khi chuyển sang Metformin STELLA 1000mg như đã chỉ định ở trên.
Kết hợp với insulin:
Có thể dùng liệu pháp phối hợp metformin hydroclorid và insulin để kiểm soát đường huyết tốt hơn. Liều khởi đầu thông thường của viên nén metformin phóng thích kéo dài là 500 mg x 1 lần/ngày (dùng chế phẩm khác phù hợp với liều này) vào bữa ăn tối, còn liều insulin được điều chỉnh dựa vào kết quả đo đường huyết. Sau khi điều chỉnh liều, nên xem xét chuyển sang dùng Metformin STELLA 1.000 mg.
Trẻ em ≥ 10 tuổi và thanh thiếu niên:
Đơn trị và kết hợp với insulin: Liều khởi đầu thông thường là 1 viên 500 mg hoặc 850 mg x 1 lần/ngày.
Sau 10 đến 15 ngày, liều dùng nên được điều chỉnh dựa trên việc đo đường huyết. Liều cao nhất được đề nghị là 2 g/ngày, được chia làm 2-3 liều.
Viên 1.000 mg: Không có dữ liệu, không nên dùng viên nén metformin phóng thích kéo dài cho trẻ em.
Người cao tuổi: Liều bắt đầu và liều duy trì cần dè dặt, vì có thể có suy giảm chức năng thận. Nói chung, những người bệnh cao tuổi không nên điều trị tới liều tối đa metformin.
Khuyến cáo sử dụng thuốc trên bệnh nhân suy thận:
+ Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị với metformin và đánh giá định kỳ sau đó. Ở những bệnh nhân có nguy cơ suy thận tiến triển và người cao tuổi, chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên hơn, ví dụ: 3-6 tháng một lần.
- xem Bảng 1.



+ Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m².
+ Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73 m².
+ Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m², đánh giá nguy cơ-lợi ích khi tiếp tục điều trị.
+ Ngừng sử dụng metformin nếu bệnh nhân có eGFR giảm xuống dưới 30 mL/phút/1,73 m² [xem mục Chống chỉ định, mục Cảnh báo và thận trọng].
Người bị tổn thương gan: Do nguy cơ nhiễm acid lactic hiếm xảy ra nhưng có gần 50% trường hợp gây tử vong, nên phải tránh dùng metformin cho người có biểu hiện rõ bệnh gan về lâm sàng và xét nghiệm.
Ngừng sử dụng metformin khi thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod:
Trên những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng từ 30-60 mL/phút/1,73 m², trên những bệnh nhân có tiền sử bệnh lý về gan, nghiện rượu hoặc suy tim, hoặc trên những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod qua đường động mạch, ngừng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh có sử dụng thuốc cản quang chứa iod. Đánh giá lại chỉ số eGFR sau khi chiếu chụp 48 giờ, sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định [xem mục Cảnh báo và thận trọng].

Bệnh nhân đã có tiền sử quá mẫn với metformin hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.
Người bệnh có trạng thái dị hóa cấp tính, nhiễm khuẩn, chấn thương (phải được điều trị đái tháo đường bằng insulin).
Giảm chức năng thận do bệnh thận, hoặc rối loạn chức năng thận (creatinin huyết thanh ≥ 1,5 mg/dL ở nam giới, hoặc ≥ 1,4 mg/dL ở phụ nữ), hoặc có thể do những tình trạng bệnh lý như trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính và nhiễm khuẩn huyết gây nên.
Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m²) [xem mục Cảnh báo và thận trọng].
Bệnh nhân toan chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, bao gồm cả nhiễm toan ceton do đái tháo đường.
Tiền hôn mê do đái tháo đường.
Tình trạng cấp tính có khả năng thay đổi chức năng thận như: Mất nước, nhiễm trùng nặng, sốc.
Các bệnh có thể gây thiếu oxy mô (đặc biệt là bệnh cấp tính, hoặc tình trạng nặng hơn của bệnh mạn tính) như: Suy tim mất bù, suy hô hấp, nhồi máu cơ tim gần đây, sốc.
Bệnh gan nặng, bệnh tim mạch nặng, bệnh hô hấp nặng với giảm oxygen huyết.
Suy tim sung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính.
Bệnh phổi thiếu oxygen mạn tính.
Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết.
Những trường hợp mất bù chuyển hóa cấp tính, ví dụ những trường hợp nhiễm khuẩn hoặc hoại thư.
Người mang thai (phải điều trị bằng insulin, không dùng metformin).
Phải ngừng tạm thời metformin cho người bệnh chiếu chụp X-quang có tiêm các chất cản quang có iod vì sử dụng những chất này có thể ảnh hưởng cấp tính chức năng thận.
Hoại thư, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng, suy gan, ngộ độc rượu cấp tính.

Nhiễm toan lactic:
+ Quá trình giám sát hậu mãi đã ghi nhận những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, bao gồm cả trường hợp tử vong, giảm thân nhiệt, tụt huyết áp, loạn nhịp chậm kéo dài. Khởi phát của tình trạng nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin thường không dễ phát hiện, kèm theo các triệu chứng không điển hình như khó chịu, đau cơ, suy hô hấp, lơ mơ và đau bụng. Nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin được đặc trưng bằng nồng độ lactat tăng lên trong máu (> 5 mmol/L), khoảng trống anion (không có bằng chứng của keto niệu hoặc keto máu), tăng tỷ lệ lactat/pyruvat và nồng độ metformin huyết tương nói chung tăng > 5 μg/mL.
+ Yếu tố nguy cơ của nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin bao gồm suy thận, sử dụng đồng thời với một số thuốc nhất định (ví dụ các chất ức chế carbonic anhydrase như topiramat), từ 65 tuổi trở lên, có thực hiện chiếu chụp sử dụng thuốc cản quang, phẫu thuật và thực hiện các thủ thuật khác, tình trạng giảm oxy hít vào (ví dụ suy tim sung huyết cấp), uống nhiều rượu và suy gan.
+ Các biện pháp giảm thiểu nguy cơ và xử trí nhiễm toan acid lactic liên quan đến metformin ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao được trình bày chi tiết trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc (mục Liều lượng và cách dùng, Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng, Tương tác).
+ Nếu nghi ngờ có toan lactic liên quan đến metformin, nên ngừng sử dụng metformin, nhanh chóng đưa bệnh nhân đến bệnh viện và tiến hành các biện pháp xử trí. Ở những bệnh nhân đã điều trị với metformin, đã được chẩn đoán toan lactic hoặc nghi ngờ có khả năng cao bị toan lactic, khuyến cáo nhanh chóng lọc máu để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan và loại bỏ phần metformin đã bị tích lũy (metformin hydroclorid có thể thẩm tách được với độ thanh thải 170 mL/phút trong điều kiện huyết động lực tốt). Lọc máu có thể làm đảo ngược triệu chứng và hồi phục.
+ Hướng dẫn cho bệnh nhân và người nhà về các triệu chứng của toan lactic và nếu những triệu chứng này xảy ra, cần ngừng thuốc và báo cáo những triệu chứng này cho bác sỹ.
+ Đối với mỗi yếu tố làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin, những khuyến cáo nhằm giúp giảm thiểu nguy cơ và xử trí tình trạng toan lactic liên quan đến metformin, cụ thể như sau:
• Suy thận: Những ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin trong quá trình giám sát thuốc hậu mãi xảy ra chủ yếu trên những bệnh nhân bị suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của suy thận bởi metformin được thải trừ chủ yếu qua thận. Khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm [xem mục Liều lượng và cách dùng]:
° Trước khi khởi đầu điều trị với metformin cần ước tính mức độ lọc cầu thận (eGFR) của bệnh nhân.
° Chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m2 [xem mục Chống chỉ định].° Không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin ở bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73 m².
° Thu thập dữ liệu về eGFR ít nhất 1 lần/năm ở tất cả các bệnh nhân sử dụng metformin. Ở bệnh nhân có khả năng tăng nguy cơ suy thận (ví dụ như người cao tuổi), chức năng thận nên được đánh giá thường xuyên hơn.
° Ở bệnh nhân đang sử dụng metformin và có eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m², đánh giá nguy cơ-lợi ích của việc tiếp tục phác đồ.
• Tương tác thuốc: Sử dụng đồng thời metformin với một số thuốc có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin: Bệnh nhân suy giảm chức năng thận dẫn tới những thay đổi đáng kể về mặt huyết động, ảnh hưởng tới cân bằng acid-base hoặc làm tăng tích lũy metformin [xem mục Tương tác]. Vì vậy, cân nhắc theo dõi bệnh nhân thường xuyên hơn.
• Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên: Nguy cơ toan lactic liên quan đến metformin tăng lên theo tuổi của bệnh nhân bởi bệnh nhân cao tuổi có khả năng bị suy gan, suy thận, suy tim lớn hơn những bệnh nhân trẻ tuổi hơn. Cần đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn đối với những bệnh nhân lớn tuổi.
• Thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán có sử dụng thuốc cản quang: Tiêm thuốc cản quang vào nội mạch ở những bệnh nhân đang điều trị metformin có thể dẫn tới suy giảm cấp tính chức năng thận và gây ra toan lactic. Ngừng sử dụng metformin trước hoặc tại thời điểm thực hiện chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang có chứa iod ở những bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-60 mL/phút/1,73 m², những bệnh nhân có tiền sử suy gan, nghiện rượu, suy tim hoặc những bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc cản quang chứa iod theo đường động mạch. Đánh giá lại eGFR 48 giờ sau khi chiếu chụp và sử dụng lại metformin nếu chức năng thận ổn định.
• Phẫu thuật hoặc các thủ thuật khác: Sự lưu giữ thức ăn và dịch trong quá trình phẫu thuật hoặc thực hiện các thủ thuật khác có thể làm tăng nguy cơ giảm thể tích, tụt huyết áp và suy thận. Nên tạm thời ngừng sử dụng metformin khi bệnh nhân bị giới hạn lượng thức ăn và dịch nạp vào.
• Tình trạng giảm oxy hít vào: Quá trình theo dõi hậu mãi đã ghi nhận một số ca nhiễm toan lactic liên quan đến metformin xảy ra trong bệnh cảnh suy tim sung huyết cấp (đặc biệt khi có kèm theo giảm tưới máu và giảm oxy huyết). Trụy tim mạch (sốc), nhồi máu cơ tim cấp, nhiễm khuẩn huyết và các bệnh lý khác liên quan đến giảm oxy huyết có mối quan hệ với toan lactic và cũng có thể gây nitơ huyết trước thận. Khi những biến cố này xảy ra, ngừng metformin.
• Uống rượu: Rượu có khả năng ảnh hưởng đến tác động của metformin lên chuyển hóa lactat và từ đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic liên quan đến metformin. Cảnh báo bệnh nhân không uống rượu khi sử dụng metformin.
• Suy gan: Bệnh nhân suy gan có thể tiến triển thành toan lactic liên quan đến metformin do suy giảm thải trừ lactat dẫn tới tăng nồng độ lactat trong máu. Vì vậy, tránh sử dụng metformin trên những bệnh nhân đã được chẩn đoán bệnh gan thông qua bằng chứng xét nghiệm hoặc lâm sàng.
Người bệnh cần được khuyến cáo điều tiết chế độ ăn, vì dinh dưỡng điều trị là một khâu trọng yếu trong quản lý bệnh đái tháo đường. Ðiều trị bằng metformin chỉ được coi là hỗ trợ, không phải để thay thế cho việc điều tiết chế độ ăn hợp lý.
Đã có báo cáo về việc dùng các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống làm tăng tỷ lệ tử vong về tim mạch, so với việc điều trị bằng chế độ ăn đơn thuần hoặc phối hợp insulin với chế độ ăn.
Trẻ em
+ Chẩn đoán bệnh đái tháo đường typ 2 nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị bằng metformin.
+ Nghiên cứu lâm sàng trong 1 năm dùng thuốc trên nhóm chứng, không phát hiện ảnh hưởng của metformin lên sự tăng trưởng và dậy thì, nhưng chưa có dữ liệu sử dụng dài hạn của thuốc này tác động lên các yếu tố trên. Do đó, nên theo dõi cẩn thận tác động của metformin lên những thông số này ở trẻ em được điều trị với metformin, đặc biệt ở trẻ trước dậy thì.
Trẻ em từ 10 đến 12 tuổi
Chỉ có 15 đối tượng trong độ tuổi từ 10 đến 12 tuổi tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng có nhóm chứng được thực hiện trên trẻ em và thanh thiếu niên. Mặc dù hiệu quả và độ an toàn của metformin ở những trẻ em này không khác biệt với hiệu quả và độ an toàn trên trẻ em lớn hơn và thanh thiếu niên, khuyến cáo đặc biệt thận trọng khi kê đơn cho trẻ em trong độ tuổi từ 10 đến 12 tuổi.
Những lưu ý khác
+ Tất cả bệnh nhân nên tiếp tục chế độ ăn uống của họ, với sự phân bố đều đặn lượng carbohydrate ăn vào trong ngày. Những bệnh nhân thừa cân nên tiếp tục chế độ ăn uống hạn chế năng lượng.
+ Các xét nghiệm thông thường để theo dõi bệnh đái tháo đường nên được thực hiện thường xuyên.
+ Metformin có thể làm giảm nồng độ vitamin B₁₂ trong huyết thanh. Nguy cơ thiếu vitamin B₁₂ tăng khi tăng liều metformin, thời gian điều trị và/hoặc ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ gây thiếu hụt vitamin B₁₂. Trong trường hợp nghi ngờ thiếu vitamin B₁₂ (như thiếu máu hoặc bệnh thần kinh), cần theo dõi nồng độ vitamin B₁₂ trong huyết thanh. Theo dõi vitamin B₁₂ định kỳ có thể cần thiết ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ thiếu vitamin B₁₂. Điều trị metformin nên được tiếp tục miễn được dung nạp, không chống chỉ định và chỉnh liều điều trị thích hợp cho tình trạng thiếu vitamin B₁₂ được cung cấp theo hướng dẫn lâm sàng hiện hành.
+ Dùng metformin đơn trị không gây hạ glucose huyết, nhưng nên thận trọng khi dùng kết hợp với insulin hoặc các thuốc trị đái tháo đường dạng uống khác (như các sulfonylurea hoặc meglitinide).
Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc:
Sử dụng metformin hydroclorid đơn trị không gây hạ đường huyết và vì thế không ảnh hưởng trên tình trạng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên bệnh nhân cần được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi sử dụng metformin hydroclorid kết hợp với các thuốc trị tiểu đường khác (các sulfonylurê, insulin, repaglinid).

Phụ nữ có thai
Tăng glucose huyết không kiểm soát trong giai đoạn thụ thai hoặc trong thai kỳ, có liên quan đến tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh, sẩy thai, tăng huyết áp do thai nghén, tiền sản giật và tử vong chu sinh. Điều quan trọng là phải duy trì mức glucose huyết càng gần mức bình thường càng tốt trong suốt thai kỳ, để giảm nguy cơ có hại xảy ra liên quan đến tăng glucose huyết ở mẹ và con.
Metformin đi qua nhau thai với nồng độ có thể cao bằng nồng độ ở mẹ.
Một lượng lớn dữ liệu ở phụ nữ có thai (hơn 1.000 ca bệnh) trong một nghiên cứu tổng hợp dựa trên sổ đăng ký và số liệu công bố (phân tích tổng hợp, nghiên cứu lâm sàng và đăng ký) cho thấy không tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh hay gây độc tính cho thai nhi/trẻ sơ sinh khi mẹ dùng metformin trong giai đoạn thụ thai hoặc trong thai kỳ.
Có bằng chứng hạn chế và không thuyết phục trên kết quả cân nặng lâu dài ở trẻ có tiếp xúc với metformin trong thai kỳ. Metformin không gây ảnh hưởng trên sự phát triển vận động và khả năng giao tiếp của trẻ dưới 4 tuổi có tiếp xúc với thuốc trong thai kỳ mặc dù kết quả về lâu dài còn hạn chế.
Nếu cần thiết về mặt lâm sàng, có thể cân nhắc việc sử dụng metformin trong thai kỳ và trong giai đoạn thụ thai như một thuốc bổ sung hoặc thay thế cho insulin.
Phụ nữ cho con bú
Metformin bài tiết vào sữa mẹ. Không ghi nhận tác dụng không mong muốn ở trẻ sơ sinh/trẻ bú sữa mẹ.
Tuy nhiên, vì dữ liệu hạn chế, không khuyến cáo điều trị metformin trong quá trình cho con bú. Nên quyết định có ngừng cho con bú hay không sau khi cân nhắc giữa lợi ích của việc cho con bú và nguy cơ xảy ra các tác dụng không mong muốn ở trẻ.
Khả năng sinh sản
Không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của chuột đực và chuột cái, khi dùng metformin ở liều cao lên tới 600 mg/kg/ngày, gấp 3 lần so với liều khuyến cáo tối đa hàng ngày ở người tính trên diện tích tiếp xúc trên bề mặt cơ thể.

Phối hợp không được khuyến cáo
Rượu: Ngộ độc rượu có liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, đặc biệt trong trường hợp nhịn ăn, suy dinh dưỡng hoặc suy gan.
Các thuốc cản quang có chứa iod: Phải ngừng sử dụng metformin trước hoặc tại thời điểm tiến hành thủ thuật chẩn đoán hình ảnh và không được sử dụng lại thuốc trước 48 giờ với điều kiện chức năng thận đã được đánh giá lại và ổn định.
Phối hợp cần thận trọng
Một số thuốc có thể tác động xấu đến chức năng thận, có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, ví dụ: các NSAID, bao gồm các thuốc ức chế chọn lọc cyclo-oxygenase (COX) II, các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và các thuốc lợi tiểu, đặc biệt là các thuốc lợi tiểu quai. Khi bắt đầu hoặc sử dụng những thuốc trên phối hợp với metformin, cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận.
Các thuốc có hoạt tính tăng glucose huyết nội tại (ví dụ: các glucocorticoid (toàn thân hay tại chỗ) và thuốc kích thích thần kinh giao cảm): Có thể cần phải theo dõi glucose huyết thường xuyên hơn, đặc biệt là khi bắt đầu điều trị. Nếu cần thiết, cần chỉnh liều metformin trong khi điều trị với các thuốc trên cho đến khi ngừng sử dụng các thuốc đó.
Các chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT): Metformin là cơ chất của cả chất vận chuyển OCT1 và OCT2.
Dùng phối hợp metformin với:
+ Các thuốc ức chế OCT1 (như verapamil) có thể làm giảm hiệu quả của metformin.
+ Các thuốc cảm ứng OCT1 (như rifampicin) có thể làm tăng khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa và hiệu quả của metformin.
+ Các chất ức chế OCT2 (như cimetidine, dolutegravir, ranolazine, trimethoprime, vandetanib, isavuconazole) có thể giảm thải trừ metformin qua thận và do đó dẫn đến tăng nồng độ metformin trong huyết tương.
+ Các thuốc ức chế cả OCT1 và OCT2 (như crizotinib, olaparib) có thể làm thay đổi hiệu quả và sự thải trừ qua thận của metformin.
Nên thận trọng, đặc biệt là ở bệnh nhân suy thận khi sử dụng phối hợp các thuốc này với metformin vì nồng độ metformin trong huyết tương có thể tăng lên. Nếu cần, có thể chỉnh liều metformin vì các thuốc ức chế/cảm ứng OCT có thể làm thay đổi hiệu quả của metformin.

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10)
Tiêu hóa: Các rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng, chán ăn. Những tác dụng không mong muốn thường xảy ra nhất trong thời gian đầu điều trị và tự hồi phục trong hầu hết các trường hợp. Để phòng ngừa những tác dụng này, metformin được khuyến cáo dùng 2-3 lần/ngày trong hoặc sau bữa ăn. Sự tăng liều chậm có thể cải thiện khả năng dung nạp qua đường tiêu hóa.
Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10)
Chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm hấp thu/gây thiếu hụt vitamin B₁₂.
Hệ thần kinh: Rối loạn vị giác.
Rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000)
Chuyển hóa và dinh dưỡng: Nhiễm toan lactic.
Gan-mật: Các báo cáo riêng biệt về việc tự phục hồi sau khi ngừng metformin ở những trường hợp bất thường xét nghiệm chức năng gan hoặc viêm gan.
Da và mô dưới da: Các phản ứng da như ban đỏ, ngứa, nổi mày đay.
Trẻ em
Trong dữ liệu lưu hành thuốc đã công bố và đăng trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ở đối tượng trẻ em từ 10-16 tuổi được điều trị trong 1 năm, báo cáo về những tác dụng không mong muốn có tính chất và mức độ tương tự như đã báo cáo ở người lớn.

Không thấy giảm đường huyết sau khi uống 85 g metformin, mặc dù nhiễm acid lactic đã xảy ra trong trường hợp đó.
Metformin có thể thẩm phân được với hệ số thanh thải lên tới 170 mL/phút; sự thẩm phân máu có thể có tác dụng loại trừ thuốc tích lũy ở người bệnh nghi là dùng thuốc quá liều.

Bảo quản trong bao bì kín, nơi khô. Nhiệt độ không quá 30^oC.
Hạn dùng:
Metformin STELLA 500 mg: 60 tháng.
Metformin STELLA 850 mg: 36 tháng.
Metformin STELLA 1000 mg: 48 tháng.

Thuốc trị đái tháo đường

A10BA02 - metformin ; Belongs to the class of biguanides. Used in the treatment of diabetes.