Ivabradine STELLA

Mỗi viên: Ivabradine 7,5 mg (dưới dạng ivabradine hydrochloride 8,085 mg).

Thành phần tá dược
Lactose monohydrate, maize starch, maltodextrin, colloidal anhydrous silica, magnesium stearate, hypromellose 6 cps, macrogol 6000, talc, titanium dioxide, yellow iron oxide, red iron oxide.
Dạng bào chế
Viên nén bao phim. Viên nén hình tam giác, bao phim màu hồng, hai mặt khum, một mặt khắc “7.5”, một mặt trơn.

Nhóm dược lý: Thuốc tim mạch, các chế phẩm khác về tim.
Mã ATC: C01EB17.
Cơ chế tác động
Ivabradine là chất làm giảm chuyên biệt nhịp tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng I_f của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát sự khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa nhịp tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không ảnh hưởng tới thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ-thất, trong thất cũng như không ảnh hưởng tới sự co cơ tim hoặc sự tái cực thất.
Ivabradine cũng có thể tương tác với dòng l_h ở võng mạc mà rất giống với dòng l_f ở tim. Dòng l_h này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói. Trong trường hợp bị kích thích (ví dụ: thay đổi nhanh chóng độ sáng), việc ivabradine ức chế một phần dòng l_h sẽ khiến cho bệnh nhân có thể gặp hiện tượng chói sáng. Hiện tượng chói sáng (phosphenes) được mô tả là sự tăng cường độ ánh sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường.
Tác động dược lực học
Tính chất dược lực học chủ yếu của ivabradine ở người là làm giảm nhịp tim đặc hiệu phụ thuộc liều. Phân tích sự giảm nhịp tim với liều lên đến 20 mg x 2 lần/ngày cho thấy khuynh hướng đạt tới tác dụng ổn định cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng < 40 nhịp/phút.
Với liều khuyến cáo thông thường, nhịp tim giảm khoảng 10 nhịp/phút lúc nghỉ và trong lúc luyện tập. Điều này làm giảm gánh nặng cho tim khi hoạt động và giảm nhu cầu oxy cho cơ tim. Ivabradine không ảnh hưởng tới sự dẫn truyền trong tim, sự co bóp cơ tim (không có tác dụng ức chế lực co cơ tim) hoặc tới sự tái cực của tâm thất:
+ Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradine không có tác dụng trên thời gian dẫn truyền nhĩ-thất, trong thất hoặc thay đổi khoảng QT trên điện tâm đồ;
+ Với bệnh nhân có rối loạn chức năng thất trái (phân suất tống máu của thất trái khoảng 30-45%), ivabradine không có ảnh hưởng có hại nào đối với phân suất tống máu.

Trong điều kiện sinh lý, ivabradine được phóng thích nhanh khỏi viên nén và tan mạnh trong nước (> 10 mg/mL). Ivabradine là đồng phân đối hình S không có chuyển dạng sinh học được chứng minh in vivo. Chất chuyển hóa N- khử methyl của ivabradine được xác định là chất chuyển hóa có hoạt tính chủ yếu trên người.
Hấp thu và sinh khả dụng
Ivabradine hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phim là khoảng 40% do sự chuyển hóa lần đầu tại gan và ruột.
Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc khoảng 1 giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 20-30%. Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm giúp làm giảm sự thay đổi nồng độ thuốc ở từng cá thể.
Phân bố
Ivabradine gắn khoảng 70% vào protein huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 lít ở bệnh nhân. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài liều khuyến cáo 5 mg x 2 lần/ngày là 22 ng/mL (CV = 29%). Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10 ng/mL ở trạng thái ổn định (CV = 38%).
Sinh chuyển hóa
Ivabradine được chuyển hóa mạnh qua gan và ruột, bằng cách chỉ oxy hóa qua cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N- khử methyl (S 18982) với nồng độ khoảng 40% hoạt chất ivabradine ban đầu. Sự chuyển hóa của chất chuyển hóa có hoạt tính này cũng qua CYP3A4. Ivabradine có ái lực yếu với CYP3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng CYP3A4 về mặt lâm sàng, vì vậy ivabradine không có khả năng làm thay đổi sự chuyển hóa hoặc nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại, các chất ức chế và chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ của ivabradine trong huyết tương.
Thải trừ
Ivabradine được thải trừ với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70-75% diện tích dưới đường cong) trong huyết tương, còn thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ. Độ thanh lọc tổng quát là khoảng 400 mL/phút và độ thanh lọc qua thận khoảng 70 mL/phút. Sự đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.
Tuyến tính/không tuyến tính
Động học của ivabradine tuyến tính với liều uống 0,5-24 mg.
Dược động học ở nhóm bệnh nhân đặc biệt
Người cao tuổi
Không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (≥ 75 tuổi) với dân số chung.
Suy thận
Ảnh hưởng của suy thận (độ thanh thải creatinin từ 15-60 mL/phút) tới động học của ivabradine là tối thiểu, phù hợp với việc độ thanh lọc ở cầu thận tham gia ít (khoảng 20%) tới sự đào thải toàn thể của ivabradine và chất chuyển hóa chính S 18982.
Suy gan
Với bệnh nhân suy gan nhẹ (độ Child-Pugh tới 7) diện tích dưới đường cong của ivabradine và chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường. Dữ liệu không đủ để kết luận cho bệnh nhân suy gan vừa. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.
Trẻ em
Dữ liệu dược động học của ivabradine trên bệnh nhi có suy tim mạn tính từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi tương tự với dược động học được mô tả ở người lớn khi áp dụng chế độ chỉnh liều dựa trên tuổi và cân nặng.
Liên quan giữa dược động học/dược lực học (PK/PD)
Phân tích về sự liên quan dược động học/dược lực học cho thấy nhịp tim giảm gần như tuyến tính khi tăng nồng độ ivabradine và S 18982 trong huyết tương khi uống liều lên tới 15-20 mg x 2 lần/ngày. Ở liều cao hơn, sự giảm nhịp tim không còn tỷ lệ thuận với nồng độ ivabradine trong huyết tương và có khuynh hướng đạt ổn định. Khi phối hợp ivabradine với những chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể khiến nồng độ ivabradine trong huyết tương cao, dẫn đến sự giảm nhịp tim quá mức, trong khi nguy cơ đó sẽ giảm đi khi phối hợp với chất ức chế trung bình CYP3A4. Mối quan hệ dược động học/dược lực học của ivabradine trên bệnh nhi có suy tim mạn tính từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi tương tự mối quan hệ dược động học/dược lực học đã được mô tả ở người lớn.

Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính:
Ivabradine được chỉ định để điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính ở người lớn bị bệnh động mạch vành có nhịp xoang bình thường và nhịp tim ≥ 70 nhịp/phút. Ivabradine được chỉ định:
+ Trên những bệnh nhân không dung nạp hoặc chống chỉ định với thuốc chẹn beta.
+ Hoặc phối hợp với thuốc chẹn beta ở những bệnh nhân chưa được kiểm soát đầy đủ với liều tối ưu thuốc chẹn beta.
Điều trị suy tim mạn tính:
Ivabradine được chỉ định trong điều trị suy tim mạn tính từ mức độ NYHA II đến IV có rối loạn chức năng tâm thu, ở những bệnh nhân có nhịp xoang và nhịp tim ≥ 75 nhịp/phút, kết hợp với điều trị chuẩn bao gồm thuốc chẹn beta hoặc khi thuốc chẹn beta là chống chỉ định hoặc không dung nạp.

Cách dùng
Ivabradine STELLA 7.5 mg được dùng đường uống, hai lần mỗi ngày, một viên vào buổi sáng và một viên vào buổi tối trong bữa ăn.
Liều dùng
Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mạn tính:
Việc bắt đầu điều trị hoặc điều chỉnh liều được khuyến cáo diễn ra khi đã tiến hành đo nhịp tim nhiều lần cũng như kiểm soát điện tâm đồ hoặc theo dõi điều trị ngoại trú 24 giờ.
Đối với bệnh nhân dưới 75 tuổi, liều khởi đầu ivabradine không nên vượt quá 5 mg x 2 lần/ngày. Sau 3-4 tuần điều trị, nếu bệnh nhân vẫn còn triệu chứng, nếu liều khởi đầu được dung nạp tốt và nhịp tim lúc nghỉ > 60 nhịp/phút, có thể tăng liều tiếp theo ở những bệnh nhân đang dùng liều 2,5 mg hoặc 5 mg x 2 lần/ngày. Liều duy trì không nên vượt quá 7,5 mg x 2 lần/ngày.
Nếu triệu chứng đau thắt ngực không có sự cải thiện trong vòng ba tháng sau khi bắt đầu điều trị, cần ngưng việc điều trị bằng ivabradine.
Thêm vào đó, việc dừng điều trị cần được cân nhắc nếu đáp ứng triệu chứng còn hạn chế và nhịp tim lúc nghỉ không có sự giảm đáng kể trên lâm sàng trong vòng 3 tháng.
Nếu trong quá trình điều trị, nhịp tim giảm liên tục xuống < 50 nhịp/phút lúc nghỉ hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc hạ huyết áp, cần giảm liều điều trị xuống liều thấp nhất là 2,5 mg x 2 lần/ngày (một nửa viên 5 mg x 2 lần/ngày). Cần theo dõi nhịp tim sau khi giảm liều. Ngưng điều trị nếu nhịp tim duy trì ở mức < 50 nhịp/phút hoặc triệu chứng của nhịp tim chậm vẫn tiếp diễn ngay cả khi giảm liều.
Điều trị suy tim mạn tính:
Việc điều trị chỉ được bắt đầu trên những bệnh nhân suy tim ổn định. Các bác sĩ điều trị được khuyến cáo nên có kinh nghiệm trong việc điều trị suy tim mạn tính.
Liều khởi đầu thông thường của ivabradine được khuyến cáo là 5 mg x 2 lần/ngày. Sau 2 tuần điều trị, có thể tăng liều lên 7,5 mg x 2 lần/ngày nếu nhịp tim lúc nghỉ duy trì > 60 nhịp/phút hoặc giảm xuống 2,5 mg x 2 lần/ngày (một nửa viên 5 mg x 2 lần/ngày) nếu nhịp tim lúc nghỉ duy trì < 50 nhịp/phút hoặc trong trường hợp có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi, hạ huyết áp. Nếu nhịp tim trong khoảng 50-60 nhịp/phút, duy trì liều dùng 5 mg x 2 lần/ngày.
Nếu trong quá trình điều trị, nhịp tim lúc nghỉ giảm liên tục < 50 nhịp/phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm, cần giảm liều điều trị xuống thấp hơn ở những bệnh nhân đang sử dụng 7,5 mg hoặc 5 mg x 2 lần/ngày. Nếu nhịp tim tăng ổn định > 60 nhịp/phút lúc nghỉ, bệnh nhân đang sử dụng liều 2,5 mg hoặc 5 mg x 2 lần/ngày có thể được chỉnh liều tới mức cao hơn.
Ngưng điều trị trong trường hợp nhịp tim duy trì < 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng nhịp tim chậm vẫn tồn tại.
Đối tượng đặc biệt
Người cao tuổi
Đối với bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên cân nhắc sử dụng liều khởi đầu thấp hơn (2,5 mg x 2 lần/ngày, tương ứng nửa viên 5 mg x 2 lần/ngày) trước khi tăng liều nếu cần thiết.
Suy thận
Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận và có độ thanh thải creatinine > 15 mL/phút. Hiện chưa có dữ liệu đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 15 mL/phút. Do đó, thận trọng khi sử dụng ivabradine đối với những bệnh nhân này.
Suy gan
Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan nhẹ. Nên thận trọng khi sử dụng ivabradine cho bệnh nhân suy gan trung bình. Chống chỉ định sử dụng ivabradine cho bệnh nhân suy gan nặng do chưa được nghiên cứu trên đối tượng này và có dự đoán về sự gia tăng mạnh nồng độ.
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của ivabradine trong điều trị suy tim mạn tính ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

Quá mẫn với ivabradine hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào của thuốc.
Nhịp tim lúc nghỉ dưới 70 nhịp/phút trước khi điều trị.
Sốc tim.
Nhồi máu cơ tim cấp.
Hạ huyết áp nghiêm trọng (< 90/50 mmHg).
Suy gan nặng.
Rối loạn chức năng nút xoang.
Block xoang nhĩ.
Suy tim cấp hoặc không ổn định.
Phụ thuộc máy tạo nhịp tim (nhịp tim phụ thuộc hoàn toàn vào máy tạo nhịp).
Đau thắt ngực không ổn định.
Block nhĩ thất độ 3.
Phối hợp với thuốc ức chế mạnh cytochrome P450 3A4 như các thuốc kháng nấm nhóm azole (ketoconazole, itraconazole), kháng sinh nhóm macrolide (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), thuốc ức chế protease HIV (nelfinavir, ritonavir) và nefazodone.
Phối hợp với verapamil hoặc diltiazem là những thuốc ức chế trung bình CYP3A4 và có đặc tính làm giảm nhịp tim.
Mang thai, cho con bú và phụ nữ có khả năng có thai không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.

Cảnh báo đặc biệt
Thiếu lợi ích về kết quả lâm sàng trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính có triệu chứng: Ivabradine chỉ được chỉ định điều trị triệu chứng cho bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính vì thuốc này không đem tới lợi ích tác động trên tim mạch (ví dụ nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do tim mạch).
Đo nhịp tim: Do nhịp tim có thể dao động đáng kể theo thời gian, cần tiến hành đo nhịp tim, kiểm soát điện tâm đồ hoặc theo dõi ngoại trú 24 giờ khi xác định nhịp tim lúc nghỉ trước khi bắt đầu điều trị bằng ivabradine và khi cân nhắc điều chỉnh liều ở bệnh nhân đang điều trị bằng ivabradine. Việc kiểm soát này cũng có thể áp dụng cho bệnh nhân có tần số tim thấp, đặc biệt khi nhịp tim giảm < 50 nhịp/phút, hoặc sau khi giảm liều.
Rối loạn nhịp tim:
+ Ivabradine không hiệu quả trong việc điều trị hoặc phòng ngừa rối loạn nhịp tim và có thể không có tác dụng trong trường hợp loạn nhịp nhanh (ví dụ nhịp tim nhanh thất hoặc trên thất). Do đó, ivabradine không được khuyến cáo ở các bệnh nhân rung nhĩ hoặc loạn nhịp tim khác gây cản trở chức năng nút xoang.
+ Ở bệnh nhân điều trị bằng ivabradine có sự tăng nguy cơ tiến triển rung nhĩ. Rung nhĩ phổ biến hơn ở bệnh nhân sử dụng đồng thời amiodarone hoặc thuốc chống loạn nhịp mạnh nhóm I. Các bệnh nhân điều trị với ivabradine được khuyến cáo thường xuyên theo dõi lâm sàng sự xuất hiện của rung nhĩ (kéo dài hoặc kịch phát), trong đó nên bao gồm theo dõi điện tâm đồ nếu có chỉ định lâm sàng (ví dụ trong trường hợp đau thắt ngực trầm trọng hơn, đánh trống ngực, mạch bất thường).
+ Bệnh nhân cần được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng của rung nhĩ, khuyến cáo liên hệ với bác sĩ nếu những triệu chứng này xảy ra.
+ Nếu tình trạng rung nhĩ tiến triển trong quá trình điều trị, cần cân nhắc cẩn thận sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị bằng ivabradine.
+ Bệnh nhân suy tim mạn tính có khiếm khuyết về dẫn truyền tâm thất (block nhánh trái, block nhánh phải) và rối loạn đồng bộ tâm thất nên được theo dõi chặt chẽ.
Sử dụng ở các bệnh nhân block nhĩ thất độ 2: Ivabradine không được khuyến cáo cho các bệnh nhân block nhĩ thất độ 2.
Sử dụng ở các bệnh nhân có nhịp tim thấp:
+ Ivabradine không được khởi trị ở các bệnh nhân có nhịp tim lúc nghỉ trước khi điều trị < 70 nhịp/phút.
+ Nếu trong quá trình điều trị, nhịp tim lúc nghỉ giảm liên tục < 50 nhịp/phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc hạ huyết áp, cần giảm liều điều trị xuống hoặc ngưng điều trị nếu nhịp tim < 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng của nhịp tim chậm vẫn tồn tại.
Phối hợp với thuốc chẹn kênh calci: Chống chỉ định phối hợp ivabradine với thuốc làm giảm nhịp tim thuộc nhóm chẹn kênh calci như verapamil hoặc diltiazem. Chưa có vấn đề liên quan đến an toàn được ghi nhận khi phối hợp ivabradine với nitrate hoặc thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridine như amlodipine. Tác dụng hiệp đồng của ivabradine khi phối hợp với thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridine chưa được thiết lập.
Suy tim mạn tính: Bệnh suy tim cần phải ổn định trước khi cân nhắc điều trị với ivabradine. Ivabradine nên được sử dụng thận trọng ở các bệnh nhân suy tim NYHA độ IV do dữ liệu còn giới hạn trên những đối tượng này.
Đột quỵ: Không khuyến cáo sử dụng ivabradine ngay sau khi đột quỵ do chưa có dữ liệu cho những trường hợp này.
Chức năng thị giác: Ivabradine ảnh hưởng đến chức năng võng mạc. Không có bằng chứng về độc tính của việc điều trị ivabradine lâu dài trên võng mạc. Việc ngưng điều trị cần được xem xét nếu xảy ra bất kỳ tác dụng không mong muốn nào về suy giảm chức năng thị giác. Cần thận trọng ở những bệnh nhân viêm võng mạc sắc tố.
Thận trọng khi dùng thuốc
Bệnh nhân huyết áp thấp: Dữ liệu hiện có ở mức giới hạn trên những bệnh nhân huyết áp thấp từ nhẹ đến trung bình, do đó ivabradine cần được sử dụng thận trọng trên những bệnh nhân này. Chống chỉ định dùng ivabradine ở những bệnh nhân hạ huyết áp nghiêm trọng (huyết áp < 90/50 mmHg).
Rung nhĩ - Loạn nhịp tim: Không có bằng chứng về nguy cơ của nhịp tim chậm (quá mức) trở lại nhịp xoang khi bắt đầu chuyển nhịp bằng thuốc ở những bệnh nhân đang điều trị với ivabradine. Tuy nhiên, do thiếu các dữ liệu mở rộng, việc sốc điện chuyển nhịp không cấp cứu nên được cân nhắc 24 giờ sau liều cuối cùng của ivabradine.
Sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT:
+ Nên tránh sử dụng ivabradine ở các bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc được điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT. Nếu phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng tim mạch.
+ Giảm nhịp tim do ivabradine có thể làm trầm trọng thêm sự kéo dài khoảng QT, dẫn đến loạn nhịp nghiêm trọng, đặc biệt là xoắn đỉnh.
Bệnh nhân tăng huyết áp cần phải thay đổi điều trị về huyết áp: Khi thay đổi điều trị về huyết áp trên những bệnh nhân suy tim mạn tính được điều trị với ivabradine, nên theo dõi huyết áp trong khoảng thời gian thích hợp.
Ivabradine STELLA 7.5 mg có chứa lactose. Không nên dùng thuốc này cho bệnh nhân có các vấn đề về di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt enzym lactase toàn phần hay kém hấp thu glucose-galactose.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
Ivabradine có thể gây ra hiện tượng mắt chói sáng tạm thời bao gồm đom đóm mắt. Khả năng xuất hiện hiện tượng mắt chói sáng nên được lưu ý trong trường hợp lái xe và vận hành máy móc mà cường độ ánh sáng thay đổi đột ngột, đặc biệt lái xe vào ban đêm. Ivabradine không ảnh hưởng lên khả năng vận hành máy móc.

Phụ nữ có khả năng có thai
Phụ nữ có khả năng mang thai cần sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp trong quá trình điều trị.
Phụ nữ có thai
Không có dữ liệu hoặc dữ liệu hiện có còn hạn chế trong việc sử dụng ivabradine ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản. Những nghiên cứu này đã chỉ ra ivabradine độc với thai nhi và gây quái thai. Những nguy cơ này chưa được biết đến trên người. Do đó, chống chỉ định ivabradine trong thời gian mang thai.
Phụ nữ cho con bú
Các nghiên cứu trên động vật cho thấy ivabradine được bài tiết qua sữa mẹ. Vì vậy, chống chỉ định ivabradine trong thời gian cho con bú. Phụ nữ cần điều trị với ivabradine nên ngừng cho con bú và chọn phương pháp ăn khác cho con.
Khả năng sinh sản
Các nghiên cứu trên chuột cho thấy không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của con đực và con cái.

Tương tác dược lực học:
Không khuyến cáo dùng đồng thời
Các thuốc kéo dài khoảng QT:
+ Các thuốc tim mạch làm kéo dài khoảng QT (ví dụ quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).
+ Các thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT (ví dụ pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycin dùng đường tĩnh mạch).
Nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc tim mạch và thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT với ivabradine do sự kéo dài khoảng QT có thể trầm trọng hơn do giảm nhịp tim. Nếu sự phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ chức năng tim mạch.
Cần thận trọng khi dùng đồng thời
Thuốc lợi tiểu làm giảm kali (thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc lợi tiểu quai): Hạ kali máu có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim. Do ivabradine có thể gây chậm nhịp tim, kết quả của sự phối hợp hạ kali máu và giảm nhịp tim là yếu tố nền khởi phát rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đặc biệt ở bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh hay do dùng thuốc.
Tương tác dược động học:
Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4): Ivabradine chỉ được chuyển hóa qua CYP3A4 và là chất ức chế rất yếu của cytochrome này. Ivabradine được chứng minh không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và nồng độ trong huyết tương của các chất nền CYP3A4 khác (các chất ức chế yếu, trung bình và mạnh). Các chất ức chế và chất cảm ứng CYP3A4 tương tác với ivabradine ảnh hưởng đáng kể đến sự chuyển hóa và dược động học của ivabradine trên lâm sàng. Các nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc đã cho thấy các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ ivabradine trong huyết tương, trong khi các chất cảm ứng lại làm giảm nồng độ ivabradine. Tăng nồng độ của ivabradine trong huyết tương có thể liên quan đến nguy cơ nhịp tim chậm quá mức.
Chống chỉ định khi dùng đồng thời
Chống chỉ định dùng đồng thời ivabradine với các chất ức chế mạnh CYP3A4 như thuốc kháng nấm nhóm azole (ketoconazole, itraconazole), kháng sinh nhóm macrolide (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), các chất ức chế HIV protease (nelfinavir, ritonavir) và nefazodone. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazole (200 mg một lần mỗi ngày) và josamycin (1 g hai lần mỗi ngày) làm tăng nồng độ ivabradine trong huyết tương lên 7-8 lần.
Các chất ức chế trung bình CYP3A4: Các nghiên cứu đặc hiệu về tương tác thuốc tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đã chứng minh sự phối hợp ivabradine với các thuốc làm giảm nhịp tim như diltiazem hoặc verapamil dẫn đến kết quả làm tăng nồng độ ivabradine (tăng 2 đến 3 lần diện tích dưới đường cong (AUC)) và làm giảm nhịp tim thêm 5 nhịp/phút. Chống chỉ định phối hợp ivabradine với những thuốc này.
Không khuyến cáo dùng đồng thời
Nước ép bưởi chùm: Nồng độ ivabradine tăng 2 lần khi sử dụng cùng với nước ép bưởi chùm. Do đó nên tránh sử dụng nước ép bưởi chùm trong quá trình điều trị với ivabradine.
Thận trọng khi dùng đồng thời
Các chất ức chế trung bình CYP3A4: Phối hợp ivabradine với các chất ức chế trung bình CYP3A4 khác (ví dụ fluconazole) có thể cân nhắc với liều khởi đầu 2,5 mg x 2 lần/ngày và nếu tần số tim lúc nghỉ > 70 nhịp/phút, kèm theo dõi nhịp tim.
Các chất cảm ứng CYP3A4: Các chất cảm ứng CYP3A4 (ví dụ rifampicin, các barbiturate, phenytoin, Hypericum perforatum [St John’s Wort] có thể làm giảm nồng độ và hoạt tính của ivabradine. Nếu phối hợp với các chất cảm ứng CYP3A4 có thể cần phải điều chỉnh liều ivabradine. Phối hợp ivabradine 10 mg x 2 lần/ngày với St John’s Wort làm giảm một nửa diện tích dưới đường cong của ivabradine. Việc sử dụng St John’s Wort cần hạn chế trong khi điều trị với ivabradine.
Những phối hợp khác
Các nghiên cứu đặc hiệu trên tương tác thuốc-thuốc cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể nào trên lâm sàng của các thuốc sau trên dược động học và dược lực học của ivabradine: Các chất ức chế bơm proton (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, các chất ức chế HMG CoA reductase (simvastatin), các thuốc chẹn kênh calci nhóm dihydropyridine (amlodipine, lacidipine), digoxin và warfarin. Thêm vào đó, không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể nào của ivabradine trên dược động học của simvastatin, amlodipine, lacidipine, trên dược động học và dược lực học của digoxin, warfarin và trên dược lực học của aspirin.
Trong các thử nghiệm lâm sàng quan trọng giai đoạn III, những thuốc sau đây thường xuyên được phối hợp với ivabradine mà không có bằng chứng nào liên quan đến các vấn đề về an toàn: Các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng angiotensin II, thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu, thuốc kháng aldosterone, các nitrate tác dụng nhanh và kéo dài, thuốc ức chế HMG CoA reductase, các thuốc nhóm fibrate, thuốc ức chế bơm proton, thuốc đái tháo đường dạng uống, aspirin và các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác.
Trẻ em
Các nghiên cứu về tương tác thuốc chỉ được tiến hành ở người trưởng thành.

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10)
Mắt: Hiện tượng chói sáng (phosphenes).
Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10)
Thần kinh: Đau đầu (thường trong tháng điều trị đầu tiên), chóng mặt (có thể liên quan đến nhịp tim chậm).
Mắt: Nhìn mờ.
Tim: Nhịp tim chậm, block nhĩ thất độ 1 (kéo dài khoảng PQ trên điện tâm đồ), ngoại tâm thu thất, rung nhĩ.
Mạch: Huyết áp không được kiểm soát.
Ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100)
Máu và bạch huyết: Tăng bạch cầu ưa acid.
Chuyển hóa và dinh dưỡng: Tăng acid uric máu.
Thần kinh: Ngất (có thể liên quan đến chậm nhịp tim).
Mắt: Nhìn đôi, suy giảm thị giác.
Tai và tai trong: Chóng mặt.
Tim: Đánh trống ngực, ngoại tâm thu trên thất.
Mạch: Hạ huyết áp (có thể liên quan đến nhịp tim chậm).
Hô hấp, ngực và trung thất: Khó thở.
Tiêu hóa: Buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, đau bụng.
Da và mô dưới da: Phù mạch, phát ban.
Cơ xương và mô liên kết: Chuột rút.
Toàn thân và tại chỗ dùng thuốc: Suy nhược, mệt mỏi (có thể liên quan đến nhịp tim chậm).
Các xét nghiệm: Tăng creatinine máu, kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ.
Hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000)
Da và mô dưới da: Ban đỏ, ngứa, mày đay.
Toàn thân và tại chỗ dùng thuốc: Cảm giác khó chịu (có thể liên quan đến nhịp tim chậm).
Rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000)
Tim: Block nhĩ thất độ 2, block nhĩ thất độ 3, rối loạn chức năng nút xoang.

Triệu chứng
Quá liều có thể dẫn đến nhịp tim chậm nghiêm trọng và kéo dài.
Điều trị
Nhịp tim chậm nghiêm trọng nên được điều trị triệu chứng tại các cơ sở chuyên khoa. Trong trường hợp nhịp chậm kèm theo kém dung nạp về huyết động, có thể cần cân nhắc điều trị triệu chứng bằng thuốc kích thích beta đường tĩnh mạch như isoprenaline. Nếu cần, có thể đặt máy tạo nhịp tạm thời.
Trẻ em
Không có thông tin về quá liều đối với trẻ em.

Điều kiện bảo quản:
Bảo quản trong bao bì kín, nơi khô. Nhiệt độ không quá 30^oC.
Hạn dùng: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

Thuốc chống đau thắt ngực / Thuốc tim

C01EB17 - ivabradine ; Belongs to the class of other cardiac preparations.